FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO

SECCIÓN IV:
CAPÍTULO 24:
FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO
FARMACOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL
M. Valsecia- L. Malgor
INTRODUCCIÓN FISIOPATOLÓGICA
Aunque el asma es una enfermedad reconocida
desde la antigüedad y de relativa
alta incidencia todavía existe una falta de
claras definiciones clínicas respecto de su
fisiopatología. Es por eso que aún hoy no
existe una hipótesis unificada que explique
completamente la etiopatogenia y la fisiopatología
del asma bronquial que posibilite
la aplicación racional de la terapéutica
farmacológica.
Recientemente se ha aceptado la hipótesis
de que el asma bronquial es una enfermedad
básicamente inflamatoria de las
vías aéreas, reversible, crónica y que cursa
con un cuadro de hiperreactividad bronquial
(HRB) que ocasiona bronc oconstricción
y que puede ser prevenida y es
tratable farmacológicamente.
Clínicamente el asma puede ser definido
como un cuadro de disnea intermitente.
Fisiológicamente es un cuadro obstructivo
reversible de las vías aéreas y farmacológicamente
un cuadro broncoconstrictivo
que responde al tratamiento con fármacos
ß2 agonistas.
El cuadro de HRB puede ponerse en evidencia
en tests diagnóstico-terapéuticos
que demuestran una exagerada respuesta
constrictora del músculo liso bronquial a
dosis bajas de agentes como la histamina
o la metacolina. En la fisiopatología intervienen
elementos figurados de la sangre,
factores humorales, y autacoides y mediadores
químicos. Los mastocitos juegan
un rol muy importante en la respuesta a la
interacción antígeno-anticuerpo (Ag-IgE).
Los mediadores químicos liberados, algunos
bien conocidos y otros sospechados
son las prostaglandinas, importantes en la
génesis del proceso inflamatorio, los leucotrienes
sobre todo el LTD4 y LTB4, que
son agentes quimiotácticos de leucocitos
polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos.
También es importante el factor activador
plaquetario (PAF) y la liberación de
acetilcolina y algunos neuropéptidos como
la sustancia P y la neuroquinina A que
provocan broncoconstricción y aumento de
la permeabilidad capilar y por lo tanto
edema e incremento de las secreciones.
La descamación epitelial inducida por la
inflamación y por la acción de proteasas
de eosinófilos es también un importante
factor ya que además de la pérdida de las
funciones del epitelio como barrera para
infecciones y otras agresiones exógenas
deja también expuestos los nervios sensoriales
que por reflejo axónico incrementan
la broncoconstricción y las secreciones.
CLASIFICACIÓN DE DROGAS
ANTIASMÁTICAS
A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-Agonistas ß2 adrenérgicos:
¦*Salbutamol o Albuterol (Ventolin)
*Salbutamol o albuterol (Ventolin)
Salmeterol (Abrilar) (dura 12 hs, útil en
asma nocturno)
Fenoterol (Berotec)
Terbutalina (Bricanyl)
Procaterol (Bron Novo)
Clembuterol (Bronq-C)+
Isoproterenol (Zantril)+ (no selectivo)
+ alta incidencia de efectos colaterales
2-XANTINAS: Oral o parenteral.
*Teofilina anhidra (Drilyna)
Teofilina etilendiamina (Aminofilin)
3-ANTIMUSCARÍNICOS (Inhalatorios)
*Bromuro de Ipratropium (Atrovent)
4-BLOQUEANTES CÁLCICOS (Vía inh/
oral o parenteral), inhiben la contracción
inducida por ejercicio, frío, etc.
Nifedipina (Adalat)
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B-DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
1-CORTICOIDES:
Vía inhalatoria:
*Beclometasona (Propavent)
Budesonide (Neumotex)
Fluticasona (Flixotide)
Flunisolida (Flunitec)
Vía sistémica: (oral-i.v. -i.m)
*Dexametasona (Decadrón)
Betametasona (Celestone)
Prednisona (Deltisona)
2- ESTABILIZADORES DE MASTOCITOS
o Cromonas:
Cromoglicato disódico (Intal -inhalatorio)
Nedocromil (Tilade)
AGENTES ANTILEUKOTRIENES:
Antagonistas del receptor LTD4
Zafirlukast (Accolate) v.o. 2dosis/d
Montelukast 1dosis/d/ oral
Inhibidores de lipoxigenasa
Zileutón
El avance en el conocimiento de la fisiopatología
del asma ha permitido importantes
adelantos en la terapéutica farm acológica.
Así por ejemplo se están desarrollando inhibidores
específicos de la formación de
leucotrienes, tromboxanos y antagonistas
del PAF, adenosina y otros mediadores
químicos.
A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-AGONISTAS ß2 ADRENÉRGICOS: El
prototipo de estos agentes es el salbutamol,
los agonistas ß2 adrenérgicos son
los más efec tivos broncodilatadores. Fue
comprobado que en las vías aéreas del
hombre y en los mastocitos solo hay receptores
ß2, por ello NO se justifica el
empleo de agentes no selectivos sobre dichos
receptores como el ISOPROTERENOL
, que en cambio puede producir mayor
incidencia de efectos colaterales, sobre
todo cardiovasculares, aunque se utilice
la vía inhalatoria.
Como vimos anteriormente en la clasificación
el grupo de agentes ß2 selectivos y
con actividad broncodilatadora incluye a:
Salbutamol, terbutalina, fenoterol, procaterol
y salmeterol.
Mecanismo de acción: El mecanismo de
acción molecular de estos agentes es
ahora bien comprendido. La estimulación
del receptor ß2 en el músculo liso alve olar
lleva a la acti vación de la enzima adenilciclasa
con aumento del AMPc intracelular,
esto lleva a la activación de la enzima proteinkinasa
A, esta enzima inhibe la fosforilación
de la miosina y disminuye la concentración
de Ca++ iónico intracelular, llevando
a una relajación.
Los agonistas ß2 relajan los músculos lisos
de las vías aéreas desde la tráquea
hasta los bronquiolos terminales, actuando
como antagonistas funcionales y protegiendo
contra cualquier agente broncoconstrictor,
también inhiben la liberación
de mediadores de los mastocitos en las
vías aéreas y la liberación de acetilcolina
de las terminales nerviosas colinérgicas de
las vías aéreas.
Los ß2 agonistas no inhiben la respuesta
retardada a los alergenos ni la subs ecuente
hiperreactividad bronquial. El tratamiento
a largo plazo con estos agentes no
disminuye la hiperreactividad bronquial
(HRB) y en algunos casos puede causar
incremento “rebote” de la misma cuando
se suspende el tratamiento, esto podría
deberse a que los ß2 agonistas no inhiben
a los macrófagos ni a los eosinófilos, que
serían las células involucradas en estos
fenómenos.
Efectos farmacológicos y usos terapéuticos:
El prototipo de los ß2 agoni stas inhalatorios
es el salbutamol, posee una acción
rápida (minutos) y su efectos duran 3
a 6 hs en el asma no severo. La biodisponibilidad
es semejante en casi todos los
ß2 agonistas, salvo el salmeterol que posee
una vida media de 12 horas y estaría
indicado en el tratamiento de los sí ntomas
nocturnos.
El efecto broncodilatador por vía oral es
dependiente de la concentración plasmática,
su acción comienza a los 30 minutos
y dura 3-6 horas. La administración oral no
es conveniente debido al incremento de
efectos colaterales.
2 mg de salbutamol por vía oral son
equivalentes a 200 μg de salbutamol
por vía inhalatoria.
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En resumen, los ß2 agonistas inhalatorios
estarían indicados para el alivio rápido
de la broncoconstricción y constituyen el
tratamiento de elección para las exacerbaciones
agudas del asma. También previenen
la broncoconstricción producida por
el ejercicio y otros estímulos.
Actualmente se acepta que en el tratamiento
a largo plazo los agonistas ß2 deben
asociarse a otros antiinflamatorios inhalatorios
(beclometasona, cromoglicato),
para tratar el componente infl amatorio res -
ponsable de la hiperreactividad bronquial.
Efectos colaterales: No son frecuentes
cuando se utilizan los ß2 agonistas por vía
inhalatoria, sin embargo pueden aparecer
cuando se utilizan por vía oral o en nebulizaciones.
Los efectos colaterales más
comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones.
Para estos efectos suele desarrollarse
tolerancia con la administración
crónica, pero NO para los efectos bronc odilatadores.
A dosis altas, estos agentes
pueden producir hipopotasemia, menos
frecuentemente pueden observa rse arritmias,
aunque es difícil relacionar las mismas
con la muerte súbita que ocasionalmente
pueden padecer los enfermos
asmáticos. La terapéutica con ß2 agonistas
debe ser prudente y controlada médicamente.
2-XANTINAS: Teofilina
La teofilina posee menores efectos broncodilatadores
que los agonistas ß2 adrenérgicos.
Aunque ha sido droga de primera
línea en el tratamiento del asma, actualmente
se la introduce en el tratamiento
como un “broncodilatador adicional”. No se
usa por vía inhalatoria, puede administrarse
por vía oral o i.v. como por ejemplo la
aminofilina en el asma agudo severo. Algunos
derivados de la teofilina como la difilina,
oxtrifilina son menos potentes, más
tóxicos y no tienen ventajas en la absorción
ni en la biodisponibilidad.
Mecanismo de acción: El mecanismo de
acción antiasmático es desconocido. In icialmente
se pensó que el efecto broncodilatador
era debido a inhibición de fosfodiesterasa
con incremento de los niveles
de AMPc, sin embargo se demostró que
se necesitan altos niveles plasmáticos que
exceden el rango terapéutico de 10-20
mg/l. Se propuso otro mecanismo de acción,
como el bloqueo de receptores A1 de
adenosina, que tampoco oc urre en las dosis
terapéuticas y además la emprofilina
que es un potente broncodilatador derivado
de la teofilina no bloquea los receptores de
adenosina. Otro probable mecanismo de
acción sería la inhibición de la liberación
de calcio y de catecolaminas.
La teofilina a diferencia de los agonistas
ß2 adrenérgicos, inhibe la respuesta tardía
a los alergenos, sugiriendo esto una acción
antiinflamatoria que inhibiría el edema
submucoso de la respuesta tardía, pero no
previene la hiperreactividad bronquial por
exposición a alergenos o en pacientes con
asma. Tampoco inhibe la liberación de
mediadores de los eosinófilos, que son
proteínas básicas tóxicas para las células
epiteliales de los bronquios.
Efectos farmacológicos y usos terapéuticos:
Debido a los menores efectos broncodilatadores
de la teofilina y la relación
efectos adversos/efectos terapéuticos y
las numerosas interacciones con otras
drogas, la indicación de este agente ha sido
limitada al tratamiento de las crisis
nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzar
a ser controladas con agonistas ß2
inhalatorios u orales. También se indican
en las crisis asmáticas severas para prevenir
la fatiga muscular del diafragma e incrementar
la fracción de eyección del ventrículo
derecho. En niños que tienen dificultad
para utilizar los inhaladores (2-5
años) se puede utilizar teofilina. También
pueden indicarse para disminuir la disnea
de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y en los raros casos de
apnea prolongada de los lactantes de pretérmino.
Efectos colaterales: El mayor problema
de la terapéutica con teofilina es el desarrollo
de efectos colaterales. La medición
de niveles plasmáticos podría ser útil para
hallar la dosis óptima, pero no es práctica;
aunque algunos pacientes con concentraciones
plasmáticas óptimas también desarrollan
efectos colaterales. Los más comunes
son nauseas, vómitos, cefaleas.
Los efectos más serios son las arritmias y
las convulsiones que se observan con dosis
elevadas o por interacciones con otras
drogas. Fueron descriptas recientemente
anormalidades del EEG y trastornos del
aprendizaje en niños que reciben teofilina
crónicamente.
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Interacciones farmacológicas: Algunos
factores son capaces de incrementar los
niveles plasmáticos de teofilina hasta niveles
tóxicos, como ocurre en infecciones
virales, insufi ciencia cardíaca, enfermedad
hepática, ancianos, obesos. También pueden
ocurrir interac ciones por administración
conjunta con otros agentes como eritromicina,
cimetidina, ciprofloxacina y
otras quinolonas, anticonceptivos orales.
Otros factores hacen necesario aumentar
la dosis, debido a un clearance aumentado
como por ejemplo en los fumadores o en
niños cuando se utilizan agentes antiepilépticos
como fenobarbital o fenitoína que
son inductores enzimáticos.
La combinación de Teofilina + ß2 estimulantes
NO es sinérgica en el asma.
3-ANTIMUSCARÍNICOS
Las drogas anticolinérgicas se usaron por
mucho tiempo en la terapéutica del asma,
pero sus efectos indeseables eran numerosos
. La aparición de derivados cuaternarios
de atropina como el BROMURO DE
IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la
circulación han renovado el interés por estas
drogas.
Mecanismo de acción: Los agentes anticolinérgicos
bloquean los receptores
muscarínicos en el músculo liso bronquial,
inhibiendo el tono vagal y bloqueando el
reflejo colinérgico broncoconstrictor, produciendo
así broncodilatación. En las vías
aéreas predominan los receptores muscarínicos
M3, pero el Ipratropium no es selectivo
para este tipo de receptor. El des arrollo
de nuevos agentes bloqueadores selectivos
M3 sería de mayor utilidad terapéutica.
Estos agentes solo inhiben el componente
broncoconstrictor de las terminales colinérgicas
(en cambio los agonistas ß2
adrenérgicos inhiben la broncoconstricción
independientemente del factor espasmógeno
involucrado). Por ello los antimuscarínicos
son menos efectivos que los
agonistas ß2 en el tratamiento del asma
crónico. Sin embargo los dos tipos de
agentes pueden ser igualmente efectivos
en la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), donde el tono vagal es el
único elemento reversible.
Efectos farmacológicos y usos terapéuticos:
Los antimuscarínicos se pueden utilizar
combinados con agonistas ß2 adr enérgicos.
El comienzo del acción del ipratropium
es más lento (1 hora), pero su acción
es más prolongada que los ß2 agonistas
(8 horas). El ipratropium es más útil
en pacientes con síntomas bronquíticos y
en exacerbaciones del asma pero siempre
combinado con estimulantes ß2.
Efectos colaterales: Los efectos anticolinérgicos
sistémicos como: sequedad bucal,
visión borrosa y retención urinaria no
ocurren con el bromuro de ipratropium porque
se absorbe muy poco . Puede ocurrir
sequedad de mucosa en las vías aéreas,
de poca importancia. Ocasionalmente
puede causar broncoespasmo cuando se
utiliza por nebulización, debido a los aditivos
como el cloruro de benzalconio o a la
hipotonicidad de la solución.
4-BLOQUEANTES DE LOS CANALES
CÁLCICOS
Estos agentes producen un efecto espasmolítico
sobre la musculatura lisa bronquial,
inhiben la broncoconstricción producida
por el ejercicio, pero no modifican el
tono basal bronquial, ni la degranulación
de mastocitos pulmonares, y son poco
efectivos en la broncoconstricción inducida
por metacolina, histamina o alergenos. Estos
agentes representan un nuevo enfoque
en el tratamiento del asma, no son drogas
de primera línea, pero son útiles en pacientes
anginosos con hiperreactividad
bronquial y en los que, están contraindicados
los ß bloqueantes y los ß estimulantes.
B- DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
Debido a que la inflamación tiene un rol
central o importante en la patogénesis
el asma, es importante el uso de agentes
antiinflamatorios en las vías aéreas respiratorias
como los corticoides o el cromoglicato,
que son drogas que no poseen
efecto broncodilatador inmediato, pero alivian
los síntomas inmediatamente.
1-CORTICOIDES
Los corticoides son muy efectivos para
bloquear o suprimir la inflamación produc i168
da por el asma, pero su indicación por vía
sistémica debe ser cautelosa por la gran
cantidad de efectos adversos que producen.
La aparición de corticoides inhalatorios
ha sido uno de los mayores avances
en los últimos años, permitiendo utilizar
esteroides inhalatorios como drogas de
primera línea en la terapéutica del asma
crónico. Los esteroides por esta vía pueden
contribuir a controlar la enfermedad
sin producir, en general, efectos sistém icos
o supresión adrenal.
En las exacerbaciones se utilizan cort icoides
por vía sistémica (oral o parenteral),
en cortos períodos en dosis equivalentes a
30 mg/día de metilprednisolona; (0.17 a
0.25 mg/k/d de betametasona) en crisis
severas se pueden utilizar dosis mayores
como 60-80 mg de metilprednisolona o
equivalentes.
Mecanismo de acción y efectos farmacológicos:
El mecanismo de acción no se
conoce bien, pero los corticoides actúan
en varios componentes de la respuesta inflamatoria
en el asma. A diferencia de los
ß2 agonistas adrenérgicos, los corticoides
no inhiben la liberación de mediadores de
los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben
la liberación de mediadores de macrófagos
(MIF) y eosinófilos (proteínas básicas irritantes
epiteliales). Esto explicaría por que
los corticoides no bloquean la respuesta
celular inmediata a alergenos. La reducción
de la hiperreactividad bronquial es
gradual, lo mismo que la respuesta celular
tardía, pudiendo tardar más de tres meses
en algunos casos.
Los esteroides por inhalación son más
efectivos que por vía oral para disminuir la
hiperreactividad bronquial , esto sugi ere
una acción sobre las células en la luz de
las vías aéreas. La administración inhalatoria
crónica también disminuye la respuesta
inmediata a alergenos y pr eviene el
asma inducido por ejercicio. Estos efectos
benéficos podrían deberse a una disminución
de mastocitos en las vías aéreas, debido
a una reducción de interleukina 3 (IL3)
que es una linfokina trófica de los mastocitos.
Los esteroides también disminuyen
la formación de otras citokinas que son
importantes en el asma.
Se vio que los esteroides reducen el aumento
brusco de permeabilidad vascular
(leakage) causado por mediadores inflamatorios
en las vías aéreas, posiblemente por
un efecto directo sobre las células endoteliales.
Los esteroides también inhiben el
influjo de células inflamatorias en el pulmón,
después de la exposición a alergenos
y reducen la eosinofilia que se produce
en sangre periférica. Además los corticoides
inducen la síntesis de una proteína,
la lipocortina o macrocortina, esta
proteína inhibe la síntesis de fosfolipasa
A2, llevando a una reducción de la producción
de prostaglandinas y leucotrienes
que son importantes mediadores de la
inflamación como vimos.
Los corticoides pueden prevenir el desarrollo
de tolerancia a los agonistas ß2 adrenérgicos
en tratamientos crónicos, debido
a que son capaces de revertir la down regulation
del receptor ß2 pulm onar, pos iblemente
por incrementar la transcripción
de la proteína receptora.
Indicaciones terapéuticas: Los esteroides
por vía inhalatoria han probado ser uno
de los mayores avances en el manejo del
paciente asmático. La beclometasona es
activa inhalatoriamente y puede controlar
la enfermedad sin producir en general efectos
sistémicos ni supresión suprarrenal en
dosis farmacológicas recomendadas. Los
esteroides por inhalación se utilizan 2-4
veces por día, aproximadamente 500
μg/día.
Debido a que la inflamación tiene un
rol central en el asma, los esteroides
inhalatorios pasaron a ser drogas de
1ª línea en el asma crónico.
Los esteroides por vía oral o parenteral solo
son necesarios en las crisis severas y
en los estados de mal asmático. En estos
casos la droga más utilizada es la prednisona
o la prednisolona o la betametasona.
Efectos colaterales: Son escasos los
efectos colaterales que aparecen con la
corticoterapia inhalatoria. Generalmente
ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor
local: Por ejemplo puede aparecer
candidiasis orofaríngea, disfonía y
ocasionalmente infecciones graves a
pseudomonas u otros agentes infecciosos.
En niños las dosis bajas de esteroides inhalatorios
son efectivas, pero dosis altas
400 μg/día pueden producir supresión suprarrenal.
Es por ello que en los niños a
veces es preferible otra terapia antiinflama169
toria al comienzo, como por ejemplo cromoglicato
disódico.
Los esteroides por vía sistémica (oral o
parenteral) producen efectos colaterales
conocidos como: osteoporosis, aumento
de peso, diabetes metacorticoidea, hipertensión
arterial, miopatías, trastornos psiquiátricos,
estrías atróficas de piel.
En forma práctica podemos decir que
cuando los GC deben administrarse por
tiempos prolongados, se debe indicar la
dosis menor que permita obtener el efecto
deseado, es decir controlar el asma.
Cuando el objetivo es aliviar síntomas
que implican riesgo mortal como por
ejemplo en crisis severas de asma o en el
estado de mal asmático, la dosis debe ser
elevada para controlar la crisis. Si no mejora,
la dosis debe duplicarse o triplicarse.
Una sola dosis de GC, incluso elevada,
carece de efectos nocivos.
La interrupción abrupta de la terapia prolongada
de corticoides se asocia con un
riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal,
que puede poner en peligro la vida del paciente.
La reducción debe hacerse gradualmente
y con estrecho control del paciente.
2-CROMONAS
Cromoglicato disódico:
Este agente utilizado en aerosol puede
prevenir y controlar el asma, en muchos
pacientes, aunque es menos efectivo que
los esteroides inhalatorios.
Mecanismo de acción: No se conoce
completamente. Este agente inhibe la
degranulación de los mastocitos, por ello
bloquea la respuesta inmediata a alergenos
o al ejercicio y también la respuesta
posterior de hiperreactividad bronquial, las
evidencias experimentales sugieren que el
cromoglicato además puede actuar sobre
otras células inflamatorias como macrófagos
y eosinófilos y también es capaz de
inhibir respuestas neurales
mediadas por bradikininas en
las fibras C sensoriales de las
vías aéreas.
Efectos farmacológicos y
usos terapéuticos: El cromoglicato
protege contra varios
estímulos broncoconstrictores
directos como el ejercicio. No
es efectivo en todos los pacientes,
pero es común que
los niños padezcan asma predominantemente
alérgico y respondan mejor que
los adultos a este agente. Es una droga
antiinflamatoria de primera línea en niños:
se utilizan en general, 2 mg en aerosol o
20 mg en polvo inhalatorio; 4 veces al día,
debido a que posee pocos efectos colaterales.
Como vimos anteriormente los esteroides
inhalatorios son más efect ivos en
adultos y por ello son de elección en estos
pacientes.
Efectos colaterales: son muy raros y poco
frecuentes. El cromoglicato es bien tolerado
incluso en niños muy pequeños. El
efecto colateral más común es debido a la
irritación que produce el polvo al ser inhalado,
esto es menos frecuente cuando
se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio.
Las recientes investigaciones enfatizan
el componente inflamatorio del
asma, esto hace importante la terapia
antinflamatoria y se prefiere la vía inhalatoria,
ya que con menor dosis los
agentes actúan más rápido y con menos
efectos adversos.
De acuerdo con todos los conceptos emitidos
precedentemente se puede llegar a
la conclusión de que el asma es en realidad
una enfermedad multifacética que ti ene
numerosas alternativas fisopatológicas.
Por ejem plo un grupo de pacientes puede
padecer un asma intermitente mediado por
el fenómeno alérgico y la presencia de anticuerpos
que desencadenan broncoes -
pasmo. En ellos es terapéuticamente útil
evitar el contacto con alergenos y la administración
de broncodilatadores o cromoglicato.
En otro grupo de pacientes asmáticos
se puede observar una condición inflamatoria
bronquial como mecanismo fisiopatológico
principal del cuadro bronquial.
En estos la adm inistración de corti-
SEVERIDAD DEL ASMA DROGA
Asma inducido por ejercicios
ß2 agonistas o Cromoglicato
Asma inducido por IgE ß2 agonistas o Cromoglicato evitar
alergenos
Asma intermitente simple ß2 agonistas o Cromoglicato
Asma crónico Beclometasona o Cromoglicato y ß2
agonistas si se requiere
Asma dependiente de corticoides
sistémicos cuando
son requeridos
Corticoides inhalados ß2 agonistas
y corticoides
Asma potencialmente fatal Corticoides sistémicos e inhalados
permanentes
170
coides antiinflamatorios es esencial para
su control terapéutico. Otro grupo de pacientes
puede padecer la forma más severa
de enfermedad asmática que puede
llamarse Asma potencialmente fatal.
Estos pacientes requieren un tratamiento
intensivo y un estrecho control médico
ya que en general los episodios de asma
grave son recurrentes.
DROGAS BRONCODILATADORAS AGONISTAS BETA 2 ADRENÉRGICOS
ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS
Son los broncodilatadores más eficaces. Acción
inmediata por vía inhalatoria. Mínima tole rancia
con el uso prolongado Produce inhibición de la
degranulación mastocitaria. Los de vida media
prolongada como el salmeterol pueden usarse
en el asma nocturno.
No inhiben la respuesta inflamatoria tardía. No
disminuyen la HRB. La suspensión brusca puede
incre mentar la HRB. Vida media de 3-5 hs
(usar c/4-5 hs). Efectos colaterales: taquicar
dia, hipokalemia, hipotensión aparecen con la
vía sistémica (oral o parenteral.
TEOFILINA (oral,i.v., i.m., supositorios)
ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS
Posee efectos inotrópicos sobre músculos respiratorios,
haciéndolos resistentes a la fatiga en
las crisis severas
Efecto broncodilatador débil. La dosis terapéutica
es cercana a la tóxica. Su concentración es
afectada por múltiples factores: Insufi ciencia
cardíaca, hepática, drogas como eritromicina,
quinolonas, cimetidina, incrementan su concentración
en plasma. No actúa sobre la iHRB, ni
sobre los mastocitos. Efectos adversos: arritmias,
convulsiones, reflujo gastroesofágico,
anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje.
IPRATROPIUM (Inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS
Útil en enfisema bronquial crónico con tono
vagal aumentado. Escasos efectos adversos
Efecto broncodilatador débil y selectivo, sobre
broncoconstricción por reflejo colinérgico (raro
en asma humano). No actúa sobre células inflamatorias,
ni neuropéptidos.
CORTICOIDES (Inhalatorios, oral, parenteral)
ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS
Inhaltorios son de 1ªlínea en el asma crónico
(no severo ni mal asmático) suprimen la inflamación,
a largo plazo disminuyen los mastoc itos
por inhibir la linfokina estimulante del crec imiento
mastocitario. Inhibe el MIF y factor quimiotáctico
de eosinófilos. Inhibe la síntesis de
Pgs, Lts y PAF. Inhibe la liberación de mediadores
de macrófagos y eosinófilos, no así de
mastocitos a corto plazo.
No es broncodilatador, la disminución de la
hiperreactividad bronquial demora de 1-3 meses,
la respuesta es dosis dependiente. Efectos
colaterales:
Inhalatorios: disfonía, candidiasis orofaríngea,
raramente pseudomonas.
Sistémicos: A dosis altas y por T prolongado:
osteoporosis, aumento de peso, retención
hidrosalina, hipertensión, diabetes, miopatía,
fragilidad de la piel, cataratas, etc.
CROMOGLICATO (inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS
De primera elección en niños, pocos efectos adversos
Menor efectos que esteroides en adultos
Aplicaciones clínicas de antagonistas
del receptor de leucotrienes (LTD4) :
ZAFIRLUKAST MONTELUKAST
El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un
antagonista selectivo del receptor de leucotrienes,
efectivo para el tratamiento del
asma bronquial, se ha ensayado por vía
171
oral en dosis de 20 mg 2 veces al día y
en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reducido
el asma inducido por ejercicio.
Mecanismo de acción: Zafirlukast es un
potente antagonista competitivo, reversible
del receptor LTD4, (También puede bloquear
el receptor C4 y el E4, Smith et al,
1990; Makker et al, 1993, Florez, Farmacología
Humana 1998)
Existen escasos datos farmacocinéticos
de Zafillukast, niveles plasmáticos máx imos
ocurren 2-4 hs después de una dosis
oral y persisten 12 hs, se recobra en orina
sin cambios.
Es un agente bien tolerado. Se han relatado
potenciales efectos adversos luego
de la administración oral como: cefalea,
somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis,
elevación de enzimas hepáticas, y exacerbación
del asma.
Recientemente se han comunicado 6 casos
a la FDA del síndrome de Churg-
Strauss, probablemente producidos por
zafirlukast. Con síntomas inespecíficos
como fiebre, dolor muscular, anorexia y
pérdida de peso. Las alteraciones pulmonares
en general dominan el cuadro clínico.
Los pacientes pueden experimentar
vasculitis primariamente en los pulmones.
Se observan manifestaciones cutáneas
como púrpura y nódulos cutáneos y subcutaneos.
También se pueden producir un
daño mayor de órganos incluso la muerte.
Los análisis de laboratorio indican una intensa
eosinofilia, con más de 1000 cel/ul.
(se debe tratar corticoides, si no remite
con ciclofosfamida-prednisona en días
alternos)
Aplicaciones clínicas: El zafirlukast oral
ha demostrado eficacia en el manejo del
asma, reduciendo los síntomas y la necesidad
de beta agonistas, tiene efic acia
comparable al cromoglicato de sodio.
Aunque se necesita experiencia para determinar
cual es su lugar en la terapéutica
del asma y otras enfermedades (enfermedades
cutáneas no alérgicas y alérgicas)
El zafirlukast, un antagonista del receptor
de los leucotrienos, es modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento
del asma leve a moderada. Si se
toma con alimentos disminuye notablemente
la biodisponibilidad. Puede tener interacciones
problemáticas con otros fá rmacos
(probablemente porque inhibe la
metabolización de otros fármacos, como
warfarina y corticoides; por otro ladola terfenadina,
eritromicina, teofilina inhiben la
metabolización de zafirlukast). Los corticoides
inhalados siguen siendo el trat amiento
de elección>
Otro antagonista del receptor de leukotrienes
el montelukast recientemente aprobado
estaría ensayandose en niños menores
de 12 años, en los estudios se incluyen
niños de 2 a 12 años de edad.. Se
administra una sola vez al día vía oral.
El montelukast es un antagonista del receptor
de leukotrienes recientemente
aprobado por la FDA (food and drugs administration)
para prevención y tratamiento
del asma en una sola toma diaria, para
adultos y niños mayores de 6 años. Ha sido
estudiado para el control crónico del
asma no para el alivio de síntomas o episodios
agudos. Siendo modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento
del asma ligera a moderada. (Pediatric
News 32(4):1, 1998. © 1998 International
Medical News Group) Montelukast,
es la tercer droga aprobada como antagonista
de leucotrienes, y es la primera en
ser aprobada para chicos entre 6 y 14
años. Aún no se han completado estudios
en niños de 5 años o menores. Las otras 2
el zileuton y el zafirlukast solo fueron
aprobadas para pacientes mayores de 12
años. Montelukast está siendo fuertemente
promovido en USA tras su aprobación
por la FDA.
Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de elección. Los modific adores
de leucotrienes como montelukast serían
una alternativa en situaciones en que los
padres se rehusan a administrar a los chicos
esteroides inhalatorios, el agregado de
montelukast podría reducir la dosis de esteroides
inhalatorios y potencialmente eliminar
el uso de los esteroides.
La aprobación de esta droga fue basada
en un estudio de 8 semanas de duración
sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU
y Canadá, de 6-14 años de edad., qui enes
tenían una historia de asma intermitente o
persistente. Después de 8 sem anas mostraron
mejoría en el volumen expiratorio
forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes
con placebo, así como en la calidad
de vida.
172
Montelukast fue administrado en tabletas
masticables al acostarse (201 chicos vs
135 con placebo) Todos los chicos usaban
salbutamol a demanda.
Al final de este estudio, los pacientes tratados
con montelukast experimentaron
una reducción del 12% del uso diario de
beta 2 agonistas, comparado con un incremento
del 8.2% en los que tenían placebo.
También hubo reducción en las exacerbaciones.
La mejoría con montelukast
fue “no espectacular”, es decir en el rango
de mejoría del cromoglicato.
También hubo una reducción en el uso de
esteroides inhalados y en la bronc oconstricción
inducida por el ejercicio en chicos
de 6 a 14 años.
Los efectos colaterales observados en este
ensayo clínico fueron debilidad, dolor de
estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor
bucal.
Conclusión:
Este agente es una herramienta farmacológica
más para el tratamiento del asma.
Su lugar en la terapéutica aún no ha sido
totalmente establec ido, debido a que se
necesitan estudios que determinen su
efectividad y seguridad en el tratamiento a
largo plazo del asma en pediatría. Los
modificadores de leucotrienes como montelukast
son “antiinflamatorios raz onables”,
aunque aún no se conoce la historia completa
de sus acciones antiinflamatorias,
por lo que aún no son drogas de primera
línea para el tratamiento del asma.
Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de elección, los esteroides
pueden prevenir cambios irreversibles en la
función pulmonar
A S M A
INTERMITENTE: Los pacientes presentan episodios
de enfermedad interpuestos con exte nsos
períodos libres de síntomas. Los episodios
son comúnmente disparados por infecciones
respiratorias virales o por una exposición
transitoria a un alergeno o irritante ambiental.
CRÓNICA: Los pacientes exp erimentan síntomas
diarios y si no se realiza un tratamiento
continuo, carecen de períodos libres de síntomas.
ESTACIONAL (ALÉRGICA): Los pacientes experimentan
síntomas diarios durante la inhalación
de alergenos estacionales. Es más común
al principio de la primavera y al fin del
otoño. Los alergenos varían dependiendo el
área geográfica.
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173
GUIA EEUU e INGLATERRA PARA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL ASMA (1997)
Indicación Tipo de droga Ejemplos Usos específicos
Corticoides
inhalatorios
Beclometasona, budesonide,
flunisonide. fluticasona, triamcinolona
Usados para prevenir síntomas a largo plazo, revierten la inflamación y disminuyen la necesidad
de los corticoides por vía oral
Corticoides orales Metilprednisolona, prednisolona,
prednisona
Usados para rápido control de asma persistente controlado inadecuadamente y para revertir la
inflamación
Beta agoni stas de
larga acción
Salmeterol inhal.
salbutamol oral
Asociados a la terapéutica antiinflamatoria para controlar los síntomas a largo plazo (especialmente
síntomas nocturnos) y prevención de broncoespasmo inducido por el ejercicio .
No deben ser usados para el tratamiento de los síntomas agudos.
Estabilizadores de
los mastoc itos
Nedocromil
Cromoglicato sodio
Usados para la prevención de síntomas a largo plazo y como profilaxis de exposición al ejercicio
o a alergenos conocidos
Metilxantinas Teofilina Usado para controlar síntomas a largo plazo, especialmente síntomas nocturnos
Control
a largo
plazo
del
asma
Antagonistas de
leucotrienes
Zafirlukast
zileuton
Usados para control y prevención de síntomas a largo plazo en asma persistente moderado en
pacientes mayores de 12 años de edad
b-ag, inhal. corta
acción
Biteltorol, pirbuterol
salbutamol, terbutalina
Usados para alivio rápido de síntomas y como profilaxis del broncoespasmo inducido por el
ejercicio
Alivio rápido
de síntomas
Anticolinérgicos Bromuro de
ipatropio
Usado para revertir el broncoespasmo agudo
Tratam. Exacerbaciones
Corticoides orales Metilprednisolona, prednisolona,
prednisona
Usados para prevenir la progresión de exacerbaciones moderadas a severas
MANEJO DEL ASMA SEGÚN ESTADIOS DE ENFERMEDAD
Categoría de SINTOMAS Tratamiento diario y prolongado
la enfermedad Frecuencia
Actividad física Exacerbaciones Nocturnos
Intermitente
LEVE
Estadío 1
=<
2/semana
no se afecta entre
las exacerbaciones
Infrecuentes con
FEV normal entre
exacerbaciones
2 episodios/ mes No necesita medicación diaria
Persistente
LEVE
Estadío 2
>2/semana Puede estar afectada Ocasional >2
episodios/ mes
dosis bajas de corticoides inhalatorios o/ estabilizadores mastocitos
o/teofilina o/antagonistas LTs
Persistente
Moderada
Estadío 3
Diaria Alguna limitación > = 2 episodios/
semana
1 episodio/ semana dosis medias de corticoides inhalatorios o/ dosis medias de
corticoides inhalatorios +
b-agonistas inhal de larga acción y cuando sea necesario: dosis
media/alta de corticoides inhal + broncodilatador de acción
prolongada
Persistente Severa
Estadío 4
Continua Limitada Frecuente >=2 episodios/
semana
dosis alta de corticoides inhal. + broncodilatador larga acción
+ corticoides VO tiempo prolongado