Corticosteroides

Los corticosteroides (del lat. cortex, —ĭcis, corteza, y esteroide) o corticoides son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides (producida por la corteza de las glándulas suprarrenales) y sus derivados.
Los corticosteroides están implicados en una variedad de mecanismos fisiológicos, incluyendo aquellos que regulan la inflamación, el sistema inmunitario, el metabolismo de hidratos de carbono, el catabolismo de proteínas, los niveles electrolíticos en plasma y, por último, los que caracterizan la respuesta frente al estrés.
Estas sustancias pueden sintetizarse artificialmente y tienen aplicaciones terapéuticas, utilizándose principalmente debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras y a sus efectos sobre el metabolismo.
Tabla de contenidos
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• 1 Efectos fisiológicos
• 2 Producción endógena
• 3 Administración exógena
• 4 Evaluación riesgo-beneficio
• 5 Véase también

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Efectos fisiológicos
Son productos de la zona fasciculada descargados bajo la influencia de la ACTH hipofisiaria. Influyen en el metabolismo de los hidratos de carbono acelerando la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos (gluconeogénesis). También activan el metabolismo proteico y movilizan los depósitos grasos. La actividad antiinflamatoria de los esteroides corticales se manifiesta sólo con dosis elevadas y no puede considerarse un efecto fisiológico.
Los corticosteroides difunden a través de las membranas celulares y forman complejos con receptores citoplasmáticos específicos; estos complejos penetran en el núcleo de la célula, se unen al ADN (cromatina) y estimulan la transcripción del mARN y la posterior síntesis de varias enzimas, que son las responsables en última instancia de los efectos sistémicos. Sin embargo, estos agentes pueden suprimir la transcripción del mARN en algunas células (por ejemplo, linfocitos).
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Producción endógena
Estas hormonas son naturalmente producidas por el organismo humano en las glándulas suprarrenales, como es el caso de la corticosterona y la hidrocortisona o cortisol —ambas glucocorticoides—, o de la aldosterona —del grupo de los mineralocorticoides.
Las sustancias corticoideas endógenas operan fisiológicamente en el cuerpo humano, en dosis pequeñas, para controlar situaciones de estrés orgánico, y atenúan las respuestas del tejido a los procesos inflamatorios, revirtiendo los síntomas de la inflamación pero sin tratar la causa subyacente. Actúan inhibendo la acumulación de células inflamatorias, incluso macrófagos y leucocitos, en las zonas de inflamación. También inhiben la fagocitosis, la liberación de enzimas lisosómicas, y la síntesis y liberación de diversos mediadores químicos de la inflamación.
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Administración exógena
Cuando se inicia el empleo de fármacos corticoides se corre el riesgo de interferir con la producción endógena corporal (que muchas veces suele ser suficiente para controlar el estrés orgánico inicial) e incluso en tratamientos repetidos, no controlados por un médico puede llegarse a suprimir la producción endógena con los graves riesgos que esto significa.
Los mecanismos de la acción inmunosupresora de las corticosteoides no se conocen por completo, pero pueden incluir la supresión o prevención de las reacciones inmunes mediadas por células (hipersensibilidad retardada) así como acciones más específicas que afecten la respuesta inmune. Por vía oral, se absorben en forma rápida y casi por completo, y por vía parenteral (IV-IM) el comienzo de la acción es rápido, con un efecto máximo a la hora de haber sido administradas. Su unión a proteínas plasmáticas es muy alta. La mayor parte de la sustancia se metaboliza principalmente en el hígado a metabolitos inactivos. Se elimina por metabolismo y ulterior excreción renal de los metabolitos activos.
Las indicaciones más frecuentes se dan en casos de insuficiencia adrenocortical, y enfermedades alérgicas, reumáticas, oftálmicas, respiratorias y neoplásicas.
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Evaluación riesgo-beneficio
Suprimir los mecanismos inflamatorios normales puede desencadenar problemas de salud más graves: si se emplean indiscriminadamente corticoides en el tratamiento de infecciones virales se da el caso que los virus infectantes se desarrollen más rápido y más peligrosamente en el paciente.
Cuanto más tiempo se emplea un fármaco corticoide mayores efectos secundarios se van a desencadenar: gastritis, defectos en los depósitos de calcio en huesos, cúmulos de grasa corporal son los más frecuentes problemas asociados al uso prolongado o indiscriminado de un corticoide.
Por eso los corticoides en la actualidad se usan bajo indicaciones médicas muy precisas; no deben emplearse para tratar resfriados comunes ni tampoco para aliviar las molestias producidas por un golpe.
La inflamación es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis (faringitis, laringitis, colitis...). El mayor problema que surge de la inflamación es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dañinos como a no dañinos, provocando lesión en tejidos u órganos sanos.
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Agentes inflamatorios
• Agentes vivos: bacterias, virus, parásitos, hongos.
• Agentes físicos: radiaciones, frío, calor, ultravioletas.
• Agentes químicos: venenos, toxinas.
• Traumatismos y cuerpos extraños.
• Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia.
• Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad.
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Evolución histórica
En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curación.
En Grecia y Roma existen escritos de Hipócrates y Celso, de este último se conservan aún los tres signos que caracterizan a la inflamación:
• Tumor. Aumento de tamaño. Se debe al edema.
• Rubor. Enrojecimiento. Se debe a la vasodilatación.
• Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatación y al aumento del consumo local de oxígeno.
Clásicamente se cita al dolor como primer signo de una tétrada, pero el dolor es un síntoma dado su carácter subjetivo, mientras que el resto son signos, por su carácter objetivo. En la edad Media era un castigo divino. Los 4 signos→ Tétrada de Celsius Si hay disfunción se llama 5to signo de Virchow
En el siglo XVIII Hunter fue el primero en definirla como reacción de defensa.
En el siglo XIX Cohnheim investigó la inflamación en animales vivos y con el microscopio óptico.
En el siglo XX Metchnikoff descubrió la fagocitosis.
Lewis descubrió los mediadores químicos de la inflamación, a los que llamó H, y definió la triple respuesta antes la agresión que consistía en:
• Eritema central
• Hinchazón
• Eritema periférico
Dependiendo de las características temporales de la inflamación definimos dos tipos de respuesta, inflamación aguda e inflamación crónica.
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Inflamación aguda
En la inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos, alteración de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.
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Cambios hemodinámicos en el calibre y en el flujo
Después de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, se produce vasodilatación e hiperemia activa (apertura de nuevos lechos capilares en la zona de la lesión que produce un aumento de flujo) que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Después se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasación de líquido y aumento de la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parálisis total del flujo).
A medida que evoluciona la estasis se va produciendo la orientación periférica (marginación) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio.
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Alteración de la permeabilidad vascular
Se alteran las bases morfológicas del endotelio por acción de los mediadores químicos. Generalmente se produce en las vénulas.
En condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el intercambio se produce por pinocitosis, pero cuando se altera la permeabilidad se encuentran alteradas las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal.
Majno y Palade vieron aperturas entre las células que no se encontraban rotas. Esto se debe a que las sustancias de la inflamación provocan la contracción brusca de los filamentos de actina y miosina de las células endoteliales que se retraen. Después el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contracción durante más tiempo.
Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.
El foco central son las vénulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasación por rotura.
En los casos en los que la inflamación resulta patológica se produce necrosis de los tejidos y vasos.
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Bases anatómicas
• Respuesta inmediata: contracción de las células endoteliales y ensanchamiento de la unión intercelular. Favorecido todo esto por sustancias como la histamina, la bradiquinina y los leucotrienos (excepto B4, que es quimiotáctico).
• Respuesta tardía: reorganización del citoesqueleto (retracción endotelial) y apertura de las uniones intercelulares favorecido por sustancias como la interleuquina-1 (IL-1), interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral (TNF).
• Respuesta inmediata prolongada: lesión endotelial directa con necrosis y desprendimiento de las células endoteliales por exceso de agente inflamatorio en los vasos.
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Mediadores químicos
Pueden estar presentes en el plasma y deben ser activadas para ejercer su función. También puede estar en las células donde permanecen almacenadas siendo secretadas o sintetizadas de novo en respuesta a un estímulo. Estas células son principalmente las plaquetas, los polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y mastocitos.
Estas sustancias pueden tener efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos.
Una vez liberados y activados tienen muy poca vida media debido a su efecto tóxico, la mayoría tienen efectos secundarios perjudiciales como son la destrucción de tejidos, convirtiéndose así la inflamación en una autoagresión.
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Aminas vasoactivas
• Histamina: se encuentra en células cebadas, basófilos y plaquetas almacenada en gránulos que secretan ante agentes inflamatorios, moléculas del complemento (C3a, C5a), proteínas lisosomales, IL1, IL8. La histamina es el gran mediador de la fase aguda, sus efectos son:
o Vasodilatación de arteriolas y vénulas.
o Alteración de la permeabilidad en las vénulas.
• Serotonina: almacenada en célula enterocromoafines, plaquetas y células del sistema nervioso. Su liberación se produce gracias al factor activador de plaquetas (PAF). Sus acciones son muy semejantes a las de la histamina.
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Proteasas plasmáticas
• Sistema del complemento: puede activarse por la vía clásica o por la vía alternativa liberándose los factores del complemento que tienen como misión principal vasodilatar la zona de la inflamación y la liberación de sustancias como la histamina o los leucotrienos, así como producir adhesión y quimiotaxis de leucocitos a los que activa, también favorece la fagocitosis.
• Quininas: se activan junto con la cascada de la coagulación. Promueven aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso y dolor.
• Sistema de coagulación: al activarse se promueve un aumento de la permeabilidad, quimiotaxis, adherencia y proliferación de fibroblastos.
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Metabolitos del ácido araquidónico
• Prostaglandinas: PGE2, PGI2, PGD2 que producen vasodilatación, fiebre y dolor.
• Tromboxanos A2 (TXA2): producen agregación plaquetaria y vasoconstricción.
• Leucotrienos LTC4, LTD2 y LTE4: producen vasoconstricción, aumento de la permeabilidad y broncoespasmos.
• Leucotrieno B4: que promueve adherencia leucocitaria y quimiotaxis.
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Constituyentes lisosomales de los leucocitos
• Proteasas ácidas: degradan bacterias y restos celulares dentro de los fagolisosomas.
• Proteasas neutras: como por ejemplo colagenasas, elastasas, proteinasas...
• Proteasas catiónicas: cuyo fin es aumentar la permeabilidad, favorecer la quimiotaxis y activar a los factores C3 y C5 del complemento.
los metabolitos del ácido araquidónico vía citocromo P450 contribuyen a la regulación de la presión arterial. La modificación en la síntesis de estos autacoides conduce a hipertensión arterial, sin embargo, se desconoce si existe interacción. Por ello, decidimos estudiar el papel modulador del óxido nítrico y los metabolitos del ácido araquidónico vía citocromo P450, y su interacción, sobre la presión arterial y el contenido renal de citocromo P450. Ratas Wistar macho fueron divididas por grupos: 1) Control, 2) L-NAME (100mg/kg/d v.o.), 3) L-NAME + SnCl2 (10mg/kg/d i.p.) y 4) L-NAME + dexametasona (1mg/kg/d s.c.). Se determinó la presión arterial sistólica y la concentración de nitritos por HPLC en orina y sangre. Los valores de presión arterial sistólica fueron: control 97 ± 7 mmHg, L-NAME 151 ± 4.6 mmHg, L-NAME + SnCl2 133 ± 3 mmHg, y L-NAME + dexametasona 152 ± 4.5 mmHg. Los nitritos en orina fueron: 1) 1.832 v 0.32, 2) 1.031 ± 0.23, 3) 1.616 ± 0.33 y 4) 1.244 ± 0.33 mmol/mL y en sangre: 1) 0.293 ± 0.06, 2) 0.150 ± 0.05, 3) 0.373 ± 0.13 y 4) 0.373 ± 0.07 mmol/mL. El contenido renal de citocromo P450 fue abatido con el tratamiento de L-NAME + SnCl2, y una respuesta semejante se observó con L-NAME + dexametasona. Tanto óxido nítrico como los metabolitos del ácido araquidónico vía CYP participan en la regulación de la presión arterial. Además, el óxido nítrico contribuyeregulando parcialmente el contenido renal del citocromo P450
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Citocinas
• IL1, TNF-&alfa; y β, quimiocinas (IL8, MPC1), TGFB, PDCF. Tienen el cometido de promover la adherencia leucocitaria al endotelio, fomentar la síntesis de prostaglandinas, quimiotaxis y además son factores de crecimiento de fibroblastos y endotelio, lo cual resulta importante en cuanto a la necrosis tisular SOLOL
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Otros
• Óxido Nítrico (NO).
o Acción corta y local.
o Producidos en las neuronas, macrófagos y células endoteliales.
o Es un factor relajante de músculos liso (vasodilatación).
o En los macrófagos las interleuquinas activan a la NO-sintasa.
o Cuando se libera en cantidades incontroladas se produce vasodilatación periférica y necrosis tisular.
• Factor Activador de Plaquetas (PAF). Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos, endotelio. Sus acciones son:
o Vasoconstricción y broncoconstricción.
o Adhesión leucocitaria.
o Quimiotaxis.
o Degranulación.
o Activación de la síntesis de eicosanoides.
• Radicales Libres de Oxígeno (RLO). A bajas concentraciones activan quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial: aumenta la respuesta inflamatoria.
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Modificaciones leucocitarias
Los leucocitos fagocitan a los patógenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido necrótico, pero también pueden prolongar la lesión tisular al liberar enzimas, mediadores químicos y RLO. Las fases de las modificaciones leucocitarias son:
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Marginación y adherencia a las células endoteliales
Cuando el flujo de las vénulas es normal, los leucocitos se desplazan a las paredes del vaso gracias a que disminuyen las fuerzas de cizallamiento, después se adhieren al endotelio transitoriamente (rodamiento) hasta que llegan a un punto en el que se adhiere firmemente. Con el tiempo el endotelio puede quedar revestido de leucocitos (pavimentación).
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Emigración
Los leucocitos fijados emiten unos pseudópodos a modo de palanca entre las células endoteliales, se introducen y quedan entre éstas y la membrana basal. Finalmente, liberan colagenasas para romperla y consiguen atravesarla.
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Moléculas de adherencia
• Selectinas.
• Inmunoglobulinas.
• Integrinas.
Los mediadores inflamatorios activan a las selectinas, que se encuentran almacenados en gránulos de Weibel-Palade de las células endoteliales y se redistribuye rápidamente hacia la superficie celular. La adhesión firme de los leucocitos al endotelio se produce gracias al cambio conformacional de las integrinas.
La transmigración y la salida de leucocitos está mediada por la PCAM-1.
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Conglomeración
El tejido inflamado contiene un acúmulo de neutrófilos. si si seguro
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Quimiotaxis
Se trata de la locomoción orientada según un gradiente químico hacia la zona de lesión.
El aumento del calcio intracelular provoca la contracción de los filamentos de actina y miosina en una zona del citoplasma permitiendo la diapedesis leucocitaria. También existe un aumento de la adherencia y de la afinidad por el receptor de las moléculas.
En la inflamación aparecen principalmente PMN y en menor cantidad monocitos.
Los leucocitos PMN predominan más al principio, pero en las fases finales predominan más los monocitos, que tienen una vida media más larga y son más resistentes al agente inflamatorio.
• Sustancias quimiotácticas.
o Productos bacterianos.
o Componentes del complemento.
o Metabolitos del ácido araquidónico.
o Componentes lisosomales.
o Citoquinas.
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Fagocitosis
• Reconocimiento y fijación del agente inflamatorio: los agentes son reconocidos cuando están cubiertos de opsoninas que se unen directamente a receptores de leucocito.
• Englobamiento: de la partícula por medio de pseudópodos hasta que se forma un fagosoma. Mientras tanto el monocito y leucocito se desgranula.
• Destrucción o degradación del material fagocitado: por medio de mecanisos oxidativos, que se producen en el lisosoma o por medio de enzimas proteolíticos del fagolisosoma. Si las enzimas lisosómicas no son capaces de destruir el agente, éste se multiplica e induce lesión tisular y necrosis.
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Evolución de la respuesta inflamatoria aguda
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Destrucción del agente inflamatorio
• Si no existe lesión tisular:
o Resolución.
o Organización del exudado.
• Si existe lesión tisular:
o Regeneración: se sustituyen células muertas mientras que siga intacto el armazón conjuntivo.
o Reparación: se sustituye el tejido por tejido cicatricial.
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Persistencia del agente inflamatorio
• Abscesificación.
• Inflamación crónica.
En caso de no resolución se drenan también las bacterias y se extiende la infección por vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos) y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).
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Exudado
Líquido extravascular de carácter inflamatorio que presenta alta concentración de proteínas y muchos restos celulares. Su presencia indica que se ha producido una alteración significativa en la permeabilidad normal de los vasos de pequeño calibre de la zona de la lesión.
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Trasudado
Líquido con baja cantidad de proteínas y pocos restos celulares. Es un ultrafiltrado del plasma y se debe al desequilibrio hidrostático a través del endotelio vascular siendo normal la permeabilidad.
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Tipos de inflamación según el exudado
Depende del sitio, del agente inflamatorio, de la intensidad y de la duración de la reacción inflamatoria.
• Tipo 1: inflamación serosa: inmediata, de mínima duración. El exudado contiene pocas proteínas y pocas células. Existe poca lesión tisular. Ocurre sobre las serosas del organismo.
• Tipo 2: inflamación fibrinosa: el exudado contiene mucha fibrina que se ha formado una vez que ha salido a partir del fibrinógeno. Lo más favorable es que se degrade por el sistema fibrinolítico.
• Tipo 3: inflamación purulenta: producida por gérmenes productores de pus. (sustancia con alta cantidad de polimorfonucleares (PMN) muertos o vivos y gran cantidad de gérmenes, que le dan una consistencia más o menos líquida). Si aparece limitada, rodeada por procesos de reparación, se le denomina absceso y tiene poco riesgo de diseminación. Si no tiene límites definidos y difunde por los tejidos destruyéndolos, se le denomina flemón (generalmente producido por gérmenes más virulentos y productores de hialuronidasa). Si ocurre en el interio de cavidades, ya sea flemón o absceso, se le denomina empiema. Mientras que exista pus, no se ha producido la curación. Puede ocurrir que drene de forma natural o que se abra de forma espontánea. Para evitar eso se drena de forma artificial.
• Tipo 4: inflamación mucosa o mucinosa: en órganos con glándulas productoras de moco (respiratorio y digestivo) el exudado contiene moco.
• Tipo 5: inflamación hemorrágica: de color rojo intenso, causada por infecciones graves o enzimas endógenas (como por ejemplo, pancreatitis necrohemorrágica).
• Tipo 6: inflamación eosinofílica: exudado con muchos eosinófilos que aparece cuando el antígeno es un protozoo.
• Tipo 7: inflamación monocitaria: exudado constituido por linfocitos, monocitos y células plasmáticas, sin ser una inflamación crónica.
• Tipo 8: inflamación ulcerosa: en órganos con luz la inflamación se puede desprender dejando un hueco llamado úlcera, el cual se produce sobre todo en el intestino.
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Inflamación crónica
Se caracteriza por una duración prolongada, daño tisular reparado por tejido de cicatrización, angiogénesis, fibrinolisis e infiltrado mononuclear ,macrofagos ( mas importante en este tipo de inflamacion. linfocitos y células plasmáticas.
Se debe a la persistencia del agente inflamatorio o a agentes inflamatorios que desde el principio producen inflamación crónica (formas primarias).
La célula fundamental es el monocito, que contiene abudantes lisosomas que degradan mejor a los neutrófilos. Son más activos sintetizando y liberando sustancias al exterior.
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Inflamación crónica granulomatosa
Es un tipo específico de reacción inflamatoria crónica, que se caracteriza por la acumulación de macrófagos modificados (células epitelioides) y que está iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para la formación de granulomas es necesaria la presencia de productos irritantes no digeribles, de una reacción inmunitaria mediada por células T frente al agente irritante o de ambos.
El monocito evoluciona a macrófago, que es más activo y tiene gránulos más potentes, citoplasma más amplio y con mayor capacidad de división. El macrófago se activa por respuesta a un estímulo y se convierte en una célula más grande, con un citoplasma más amplio, más retículo endoplásmico rugoso, más mitocondrias y un núcleo alargado (célula epitelioide). El macrófago es sensible a agentes inflamatorios que son irritantes y difíciles de degradar, pero que son inertes.
• Granuloma: es una zona local de la inflamación granulomatosa, que consiste en la acumulación microscópica de macrófagos transformados en células epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. Los granulomas más evolucionados aparecen rodeados de fibroblastos. Con frecuencia las células epitelioides se fusionan y forman células gigantes en la periferia de los granulomas. Están constituidas por una masa de citoplasma que contiene veinte o más núcleos dispersos por el mismo (células gigantes de tipo cuerpo extraño), si se disponen en la periferia se denominan células gigantes tipo Langhans y si son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan células gigantes de tipo Touton. Estas células pueden tener inclusiones citoplasmáticas denominadas cuerpos conchoides o de Schaumann.
•
o Tipos de granuloma.
 Por cuerpo extraño.
 Endógeno: moco, queratina, colesterol, ácido graso, ácido úrico...
 Exógeno: frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio...
 Inmunitario: tuberculosis, sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra...
•
o El granuloma puede ir asociado a:
 Necrosis.
 Caseosa: producida por micobacterias.
 Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...
 Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
 Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
 Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).
Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva, riñón...
Otras veces se puede formar un espacio con gas, también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando ese granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis.
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