FARMACOLOGIA GASTRICA

4 7
FARMACOLOGÍA GASTRICA
CAPÍTULO 3:
DROGAS USADAS EN LA MODULACIÓN DE LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL
Valsecia-Malgor
El tracto alimentario, el más grande sistema
orgánico del cuerpo, es un sistema continuo
que se extiende desde el esófago hasta el
recto. El sistema gastrointestinal puede ser
dividido en tracto gastrointestinal superior e
inferior. El tracto gastrointestinal superior consiste
en el esófago, estómago e intestino
delgado, el que a su vez se subdivide en duodeno,
yeyuno e íleon. El tracto gastrointestinal
inferior se compone del intestino
grueso, el que a su vez comprende al ciego, el
colon as cendente, el colon transverso, el colon
descendente, el colon sigmoideo y el recto.
El tracto gastrointestinal cumple numerosas
e importantes funciones fisiológicas:
1.Como una interfase entre elementos ingeridos
y el exterior.
2.Como un órgano para la liberación, procesamiento
y absorción de fluidos, electrolitos y
nutrientes.
3.Para el procesamiento final de nutrientes y
líquidos con preparación, almacenamiento y
última expulsión de materiales de deshecho.
4.Como un componente importante en el sis -
tema de defensas orgánicas .
5.Como un importante órgano endocrino.
6.Desde el punto de vista farmacológico como
un componente importante en absorción y
biotransformación de drogas.
Estas múltiples y complejas actividades dependen
de una precisa coordinación celular
influenciada y controlada por numerosos factores
locales y neuro-humorales.
La función gastrointestinal puede altera rse
por el efecto de drogas, estimulación
neuro-humoral, agentes patógenos y toxinas,
ocasionando una disfunción en la
absorción, motilidad y procesos secretorios
normales del intestino. Existen drogas
que pueden influenciar directa o
indirectamente la actividad gastrointestinal,
modulan la secre ción y m otilidad
y son frecuentemente usadas en el
tratamiento de trastornos gastrointestinales
.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS: Absorción
de drogas.
Desde una perspectiva farmacológica el trac to
gastrointestinal desempeña una importante
función adicional: la absorción sistémica de
drogas administradas por vía oral o rectal.
Principios que rigen la absorción de las drogas:
En general, las drogas para circular, distribuirse
e interactuar con sus receptores deben
previamente absorberse hacia la circulación
sistémica. La mayoría de las drogas administradas
por vía oral se absorben en la porción
proximal del intestino delgado. Las propiedades
fisico-químicas de una droga influyen en
la extensión y el ritmo de la absorción. Las
drogas administradas oralmente deben permanecer
estables en el medio ácido del estómago
y en el alcalino del intes tino delgado.
Las moléculas pequeñas son absorbidas más
rápidamente que las moléculas grandes; el
grado de liposolubilidad y la ionización en
condiciones fisiológicas o patológicas también
influye direct amente en la absorción. Otros
factores que también influyen en la absorción
gas trointestinal de las drogas son la forma farmacéutica
y la presencia y gravedad de una
enfermedad.
Las drogas deben liberarse de los componentes
de la forma farmacéutica antes de absoberse.
Las formas sólidas (tabletas, cápsulas)
contienen habitualmente numerosos ingredientes
inertes desde el punto de vista terapéutico
que solo son utilizados para formar
la unidad y también para otorgarle el tamaño,
la forma, el color y posiblemente el sabor de
la forma farmacéutica. La cantidad y la cons -
titución de estos componentes suplementarios
difiere para cada droga y también son di4
8
ferentes de acuerdo a los distintos fabricantes.
Por ello, el tiempo de desintegración
de estas formulaciones puede
diferir dependiendo del laboratorio que produce
la droga. El promedio de disolución o desintegración
de una forma farmacéutica y el tamaño
de las partículas, influyen en la biodisponibilidad
de una droga y constituye una diferencia
entre distintos fabricantes de una
misma droga.
Algunas drogas, el grado de absorción depende
de la presencia de una circulación enterohepática,
captación hepática y excreción biliar,
pudiendo ser útil esta circunstancia para
el diseño de regímenes terapéuticos. Es así
que en las sobredosis o intoxicaciones con
teofilina, que tiene una extensa circulación
enterohepática, se puede usar sucesivamente
carbón activado por vía oral al mismo tiempo
que la dosis inicial ha sido completamente
absorbida.
El tracto GI aloja una rica flora microbiana;
algunas drogas necesitan ser metabolizadas
por estas bacterias intestinales para desarrollar
su total efecto terapéutico. La acción de la
sulfazalasina en el tratamiento de la colitis
ulcerosa depende del clivaje del grupo azo por
bacterias intestinales.
Las bacterias intestinales pueden producir
metabolitos tóxicos de algunas drogas, por
ejemplo el potencial riesgo carcinogénico de
los ciclamatos depende de la conversión del
ciclamato en un carcinógeno (la magnitud de
este riesgo es incierta en humanos).
Debido a que el tracto GI es la vía de administración
de la mayoría de las drogas pueden
producirse interacciones droga-droga o droga
alimento, estas interacciones pueden influenciar
la absorción y efectividad de varios agentes
terapéuticos. Por ejemplo la absorción de
tetraciclinas se ve dificultada por la presencia
de cationes bivalentes (Ca, Mg, Al, etc) y la
unión e inactivación de la digital por la colestiramina.
Hay escasos datos acerca de como influye
una enfermedad gastrointestinal sobre la biodis
ponibilidad de una droga, se sabe que es
altamente variable y esencialmente impredecible.
Las enfermedades gastrointestinales
pueden afectar la absorción de las drogas
debido a cambios en la motilidad en la función
secretora o debido a daños en la mucosa
gastrointestinal.
La efectividad de muchos regímenes terapéuticos
de administración oral pueden ser influenciados
por la presencia de enferm edad y
disfunción del tracto GI. Por ejemplo los pacientes
con SIDA y esofagitis por cándida
muchas veces no responden a la terapia con
ketoconazol; la biodisponibilidad del ketoc onazol
se ve reducida probablemente por la
aclorhidria gástrica que comúnmente tienen
los pacientes con SIDA. Este efectos puede
revertirse administrando ácido clorhídrico diluido.
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES
INDUCIDOS POR DROGAS
El tracto gastrointestinal se encuentra en
riesgo de ser dañado por contacto directo de
las drogas administradas por vía oral o por
sus efectos sistémicos. Efectos adversos
comunes relacionados a medicamentos son la
gastritis erosiva, la úlcera y la diarrea, las
consecuencias pueden llevar a serias complicaciones.
Efectos adversos gástricos de los medicamentos:
Naúseas, vómitos, anorexia
Las nauseas, vómitos, molestias epigástricas
y/o anorexia, son efectos adversos descriptos
para casi todos los fármacos. Casi siempre
son síntomas banales y su consecuencia
más seria podría ser el abandono del tratamiento.
Gastritis erosiva y úlcera
Muchos fármacos pueden producir erosiones
y ulceraciones del tracto GI (alcohol, aspirina,
corticoides, cloruro de potasio). Los analgés icos
antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides
(AINEs) son utilizados por millones y
por mucho tiempo y pueden causar lesión
aguda y crónica de la mucosa del tracto GI.
Los estudios endoscópicos de lesiones agudas
producidas por drogas son mejor caracterizados
con aspirina, muestran el desarrollo
de hemorragia submucosa o sangrado activo
dentro de las 2 horas de ingestión de la droga.
La lesión gastroduodenal aguda puede disminuirse
con la administración de esta sustancia
con cubierta entérica. Aproximadamente el
25-50% de los pacientes que utilizan regularmente
AINEs pueden padecer dispepsia, aunque
es raro que aparezcan síntomas severos
4 9
que obliguen a suspender la medicación. Estudios
endoscópicos han mostrado aproximadamente
40-50% de gastritis erosiva, y 10-
25% de úlceras de estómago o duodeno, en
pacientes que usan crónicamente la aspirina.
La presencia o ausencia de síntomas no necesariamente
predice los hallazgos endoscópicos,
además las drogas que causan con
mayor frecuencia gastritis hemorrágica aguda
no son las únicas que llevan a una alta tasa
de úlceras con el uso crónico, es decir que
las mediciones endoscópicas de lesión aguda
por una droga no predicen la tasa de formación
de úlceras frente al uso crónico de AINEs.
A pesar de la sensibilidad de las evaluaciones
endoscópicas la significación clínica de la
lesión no ha sido bien delineada. En un estudio
caso-control que examinó complicaciones
de la úlcera (hemorragia GI y muerte) en pacientes
que usaban crónicamente AINEs, se
observó que el riesgo relativo de desarrollar
hemorragia digestiva 30 días después de exposición
a AINEs fue del 1.5%. No hubo relación
entre la dosis o el tiempo de exposición.
La terapia profiláctica con misoprostol (Citotec)
que es un análogo de PgE 1 con propiedades
citoprotectoras y antisecretorias, disminuye
la incidencia de úlcera en pacientes con
osteoartritis que toman AINEs continuadamente
y padecen dolor abdom inal.(Dajani,
1987; Silverstein et al, 1986). Las úlceras
fueron vistas en 21.7% de pacientes que recibieron
placebo y 4.2 y 0.7% de pacientes que
recibieron misoprostol (100 o 200 ug/día, respectivamente).
Todavía no está bien determ inada
la toxicidad a largo plazo del misoprostol.
Diarrea producida por drogas
El estado diarreico más serio inducido por
drogas es la colitis pseudomembranosa inducida
por Clostridium difficile. La mayoría de
los pacientes con diarrea por antibióticos la
misma comienza durante la administración del
antibiótico y termina en menos de una semana
de suspendido el tratamiento. Un pequeño
porcentaje de pacientes puede desarrollar
diarrea severa con evidencia de colitis invasiva
(fiebre, tenesmus, mucus o heces sanguinolentas)
que persiste después de suspender el
antibiótico. Los pacientes en general son geriátricos
y hospitalizados, la flora fecal es
condicionada por el antibiótico y adquieren la
infección con C.difficile como superinfección
nosocomial. Los antibióticos más frecuentemente
implicados son ampicilina o amoxicilina,
clindamicina y cefalosporinas. Los estudios
de laboratorio pueden revelar hipoalbuminemia,
la sigmoidoscopía flexible muestra la
pseudomembrana de 3-20 mm bordeando la
mucosa colónica normal o hiperémica. Los
estudios microbiológicos revelan toxinas de C.
difficile en las heces.
La terapia consiste en suspender el antibiótico,
mantener hidratación y nutrición adecuada.
Tanto vancomicina como metronidazol por
vía oral son efectivos. Metronidazol parenteral
solo debe administrarse a pacientes que no
pueden recibir la vía oral. Pueden producirse
recidivas en un 20-25% de los pacientes, debe
administrarse otro curso de estos antibióticos
si la seriedad de la colitis lo indica.
DROGAS QUE AFECTAN LA ACIDEZ GÁSTRICA
Fisiología de la Secreción Ácida Gástrica
Aunque su presencia ha sido reconocida por
décadas, el conocimiento del rol fisiológico de
la secreción gás trica permanece incom pleto.
Una de las funciones más importantes de la
secreción ácida gástrica es facilitar la digestión
de alimentos y otros substratos dentro del
estómago. Aunque bajo ciertas condiciones
fisiológicas y patológicas la acidez gástrica
puede dañar la mucosa duodenal, llevando a
potenciales complicaciones. Los trastornos
asociados con secreción ácida anormalmente
alta (úlcera duodenal, síndrome de Zollinger-
Ellison) son comunes.
El ácido gástrico es producido y secretado por
células parietales que están localizadas en
las paredes de las glándulas oxínticas en el
fundus del estómago. La célula parietal contiene
gran cantidad de mitocondrias que proveen
energía a la "bomba de protones" res -
ponsable de la secreción de hidrogeniones.
Esto es catalizado por una ATPasa hidrógeno-
potasio, que intercambia hidrógeno
por potasio. Una vez estimulado, el ion hidrógeno
es secretado en la luz del estómago,
disminuyendo el pH intragástrico.
Numerosos factores clínicos y ambientales
pueden influenciar el grado y la cantidad de
secreción ácida así como la integridad de la
mucosa intestinal. Fumar tabaco, consumo de
5 0
ciertos alimentos y bebidas, incluyendo café,
bebidas con cola y alcohol, así como el uso
de ciertas medicaciones como aspirina y
otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs)
se asocian con acidez gástrica y úlcera péptica.
Secretagogos específicos pueden estimular
la generación y secreción de hidrogeniones
por la célula parietal. Los 3 más importantes
secretagogos son la acetilcolina, histamina y
gastrina, los cuales son importantes "blancos"
para la manipulación farmacológica. El enlace
de estos agonistas a su receptor específico,
estimula una de las vías de los segundos
mensajeros, produciendo un incremento de
las concentraciones intracelulares de AMPc
o calcio citosólico. Esta incrementada concentración
de AMPc intracelular (estimulada
por histamina) o de calcio (estimulada por
gastrina o agonistas colinérgicos) activa proteinkinasas
dependientes de AMPc que generan
hidrogeniones para la secreción en la luz
gástrica por la bomba ATPasa hidrógeno-potasio
dependiente.
Las drogas que actúan a este nivel podemos
clasificarlas en:
I. Antiácidos
Bicarbonato
Hidróxido de aluminio
Hidróxido de magnesio
II. Antisecretorios
a)Bloqueantes H2
-Cimetidina
-Ranitidina
-Famotidina
b)Inhibidores de la bomba de protones
-Omeprazol
c)Bloqueantes muscarínicos
-Pirenzepina
d)Agonistas prostaglandínicos
-Misoprostol
III. Protectores de la mucosa gástrica
Sucralfato (Antepsin)
Compuestos de aluminio
Bismuto
Misoprostol (derivado de PGE1)
ANTIÁCIDOS
Los antiácidos han sido usados y abusados
por clínicos y consumidores de todo el mundo
por muchas décadas. A pesar de la gran popularidad
del uso de antiácidos, hay controversias
sobre su mecanismo de acción y su
rol en el manejo de la úlcera gastrointestinal.
La reducción de la secreción ácida gástrica
(neutralización) inducida por el antiácido ha
sido considerada el mecanismo primario de
acción del antiácido. Aunque datos recientes
indican la neutralización ácida como mec anismo
primario y sugieren un efecto citoprotector
de la mucosa gastrointestinal para
estas drogas.
Los antiácidos reducen la acidez de los fluidos
gástricos por neutralizar la secreción gástrica.
Muchos compuestos y combinaciones
con antiácidos están disponibles para uso clínico,
ellos varían en su potencia para neutralizar
el ácido gástrico y se relacionan con
efectos adversos. A pesar de estas diferencias
estudios tempranos de terapia con antiácidos
carecen de un control para la dosis del
antiácido administrado, haciendo difícil la
interpretación de estos estudios.
Las dosis de antiácidos fueron descriptas
como volumen (ml) administrado y/o tolerado
por el paciente con pequeña atención si fue
equipotente en los diferentes productos us ados.
Además el fin terapéutico de estos estudios,
por ejemplo, el pH disparado por los
fluidos gástricos o la cantidad de ácido gástrico
neutralizado fue también mal definido.
Fordtran y colaboradores en un importante
estudio definieron la marcada variabilidad en la
potencia antiácida, documentando que todos
los antiácidos no neutralizan igualmente a
dosis similares (por ejemplo volumen de antiácido
en ml). Datos derivados de este estudio
y de otros definen la capacidad neutralizadora
relativa de una dosis de antiác ido.
Además estos autores describen los efectos
de buffer más pronunciados de los antiác idos
(>3 horas) cuando fueron administrados después
de una comida cuando el alimento estuvo
presente en el estómago. Estos datos fueron
utilizados para establecer la dosis común
ahora recomendada 1 hora después de comer.
Además de las diferencias en las dosis de los
antiácidos usados, persiste una confusión
sobre cual es el pH óptimo a disparar en el
fluido gástrico con la terapia antiácida. De
5 1
acuerdo con el presunto mecanismo primario
de acción, limitados estudios clínicos y experimentales
fueron evaluados para definir un
específico disparo para la reducción de la
concentración de hidrogeniones del fluido
gástrico asociado con alivio sintomático y curación
de la úlcera. Algunos autores recomiendan
un 90% de neutralización, mientras
otros sugieren 95-99% de reducción del valor
ácido. Esta pérdida de un blanco definido en
la reducción de la concentración ácida gástrica,
compromete la capacidad para evaluar
críticamente los datos e individualizar la terapia
antiácida para un paciente específi co. A
pesar de la pérdida de consenso respec to a
un óptimo blanco para reducir la acidez gástrica
en el tratamiento de la úlcera gastrointestinal
o en el tratamiento o profilaxis de
la úlcera de stress, muchos autores indican
las dosis de antiácidos dirigidas directamente
a una temprana y completa neutralización del
ácido gástrico, por ejemplo pH gástrico ³ 3,5.
Burget y colaboradores recientemente concluyeron
que el grado y duración de la supresión
ácida fue más importante para la curación de
las úlceras duodenales, pero que la supresión
ácida >pH 3.0 no obtuvo un incremento de
cicatrización de las úlceras. Estos datos sugieren
que puede existir una relación entre el
grado de cicatrización y el sitio específico de
la úlcera. Muchos estudios no hallaron efectos
de la terapia antiácida sobre la cicatrización
de las úlceras gástricas o duodenales, mientras
otros han demostrado alta diferencia significativa.
La pérdida de consistencia de muchos
de estos estudios con respecto a las
dosis de los antiácidos necesaria para reducir
la acidez gástrica y la duración de la terapia
antiácida, ha llevado a una confusión en la
interpretación de los estudios individuales, así
como a resultados conflictivos en la eficacia
de los antiácidos. Hoy, muchos autores agregan
que la administración en dosis "adecuadas"
de antiácidos, promueve la cicatrización
de las heridas. Varios centros trataron de
definir las dosis adecuadas de antiácidos,
este punto fue dirigido primeramente por Peterson
y colaboradores quienes ensayaron la
eficacia de altas dosis o terapia "intensiva"
para el tratamiento de la úlcera duodenal.
Estos investigadores usaron una dosis de 30
ml de antiácidos 1 y 3 horas después de cada
comida y antes de dormir (equivalente a 1008
mEq de capacidad neutralizante/día) durante
28 días en el tratamiento de úlceras duodenales
diagnosticadas endoscópicamente en 74
adultos. La cicatri zación de la úlcera fue probada
en 28 de 36 pacientes tratados con antiácidos
contra 17 de 38 pacientes que recibieron
placebo.
Aunque la terapia antiácida intensiva fue mejor
que el placebo en promover la cicatrización
de las úlceras, no fue más efectiva para aliviar
los síntomas. Estos y posteriores estudios
han sido usados con los mismos esquemas
para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales.
Estudios ulteriores de dosisrespuesta
para antiácidos no fueron realiz ados,
probablemente por la aparición de los
antagonistas H2 de la histamina.
Antes del advenimiento de los antagonistas H2
de la histamina, los antiácidos fueron comúnmente
usados para la prevención y el
tratamiento de las úlceras de stress. Al igual
que la terapia antiácida para el tratamiento de
la úlcera gástrica y duodenal, el uso de antiácidos
para la profilaxis de las úlceras de
stress ha estado bajo una variada y convulsionada
historia.
El fin terapéutico de la profilaxis o el tratamiento
de las úlceras de stress es la prevención
del sangrado gastrointestinal. Las úlceras
de stress son comunes en pacientes en estado
crítico, que sufren de politraumatismos,
traumatismo de cráneo, shock, múltiple insuficiencia
de órganos, quemados y sépticos.
De acuerdo a esto, los pacientes que deben
ser admitidos en terapia intensiva reciben alguna
forma de terapia antiácida o terapia antisecretoria
gástrica como una medida profilác -
tica. En forma semejante a la terapia de la úlcera
gástrica o duodenal, los estudios soportan
que hay más de un 80% de eficacia en la
prevención de las úlceras de stress cuando el
pH es mantenido alrededor de 3.5.
Por último, los antiácidos proveen pronto pero
temporario alivio del dolor asociado con erosiones
de la mucosa gast roduodenal. Muchos
gastroenterólogos usan esta respuesta
clínica como un factor histórico importante
indicativo de la úlcera péptica.
A pesar de haber sido desplazados como
agente principal en el tratamiento de las enfermedades
relacionadas con el ácido siguen
siendo importantes en el control de la sintomatología
como se demuestra por el consumo
importante que existe de estos agentes.
Bicarbonato de sodio
El bicarbonato de sodio es uno de los com -
puestos más antiguos usados como antiácido
5 2
y asociado a un comienzo de acción rápido y
corta duración de acción. Es poco empleado
en clínica pero posee todavía un uso popular
importante.
El bicarbonato de sodio es una sal de un ácido
débil (ácido carbónico) con una base fuerte
(hidróxido de sodio), es muy soluble y reacciona
en forma inmediata con el ácido clorhídrico
(HCl).
CO3HNa + HCl = ClNa + CO2 + H2 O
La reacción química de bicarbonato de sodio
y ácido gástrico resulta en la formación de
cloruro de sodio, agua y dióxido de carbono.
Eleva rápidamente el pH intragástrico a valores
7-8, esto explica el rápido alivio sintomático.
Su efecto es de corta duración y puede
resultar en una retención de líquido y alcalosis
sistémica y el síndrome álcali-leche. Por
esta razones el bicarbonato de sodio es raramente
utilizado hoy en la terapia antiácida y si
se utiliza como antiácido se debe evitar el
tratamiento crónico o prolongado.
Carbonato de calcio
Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato
de calcio es un antiácido potente y de
rápida acción. Aunque estas dos carac terísticas
farmacológicas deseables del carbonato
de calcio parecerían que lo ubican como droga
de elección, los efectos adversos y los
relacionados al efecto rebote han limitado el
uso de esta droga. El carbonato de calcio
reacciona con el ácido gástrico formando cloruro
de calcio, agua y dióxido de carbono. La
mayoría del cloruro de calcio es reconvertido
en carbonato de calcio insoluble en el intestino
delgado.
Aproximadamente el 10% del carbonato de
calcio formado es rápidamente absorbido a la
circulación sistémica pudiendo producir una
absorción substancial de calcio y llevar a una
hipercalcemia, hipercalciuria y depósitos de
calcio en el riñón.
Además de la relativa absorción sistémica de
calcio, una severa hipersecreción ácida "rebote"
se asocia al uso de carbonato de calcio
como antiácido.
Texter recientemente hizo una revisión sobre
los efectos rebote del carbonato de calcio y
claramente demostró y llegó a la conclusión
que todos los antiácidos, sustancias buffers,
incluyendo los alimentos pueden incrementar
la acidez gástrica, o sea que no es único de
uno u otro antiácido o del calcio. Además
presentó evidencias convincentes de que muchos
de estos estudios controve rsiales comparan
dosis no equivalentes en su capacidad
neutralizante relativa. Así, la interpretación de
los datos sobre el carbonato de calcio que inducen
efecto rebote se limitan a una fase
similar a los estudios que ensayan la eficacia
de otros antiácidos en cicatrizar las úlceras.
Estos datos sugieren que el carbonato de
calcio puede ser un producto antiácido, particularmente
en aquellos pacientes que se beneficien
con calcio sistémico adicional.
Hidróxido de magnesio
Muchas sales de magnesio, incluyendo óxido,
carbonato, hidróxido y trisilicato, poseen propiedades
antiácidas. Las sales de hidróxido,
carbonato y óxido son más potentes que las
sales de trisilicato en su capacidad neutralizadora
de la acidez gástrica. En general su
potencia antiácida es mayor que las sales que
contienen aluminio, pero menor que la del
bicarbonato de sodio o carbonato de calcio.
Los antiácidos que contienen magnesio reaccionan
con el ácido formando cloruro de magnesio
y agua. El magnesio también forma
sales insolubles responsables de la diarrea
asociada a los antiácidos que contienen magnesio.
Estas sales de magnesio producen
catarsis osmóticamente. El hidróxido de magnesio
induce la secreción de colecistokinina,
con la consiguiente contracción de la vesícula
biliar y relajación del esfínter de Oddi (efecto
colagogo), lo cual contribuye al efecto laxante
de este agente. Además parte del magnesio
administrado es absorbido sistémicamente
como cloruro de magnesio que generalmente
es rápidamente eliminado del cuerpo por los
riñones en individuos con función renal normal.
Hidróxido de Aluminio
Al igual que los antiácidos que contienen
magnesio muchas sales que contienen aluminio
son útiles como antiácidos, incluyendo hidróxido,
carbonato, fosfato y aminoacetato. El
hidróxido de aluminio es el más potente y
frecuentemente usado antiácido con alum inio.
El contacto con el ácido gástrico lleva a la
producción de tricloruro de aluminio, agua y
fosfato de aluminio insoluble. A diferencia de
los antiácidos con magnesio, el efecto adverso
primario de las sales de aluminio es la
constipación. Por eso es común en la práctica
administrar sales antiácidas que contengan
5 3
magnesio y aluminio. El aluminio se enlaza al
fosfato de la dieta, reduciendo la cantidad de
fósforo que pueda absorberse con la dieta.
Este efecto es frecuentemente utilizado en
pacientes con insuficiencia renal aguda para
reducir los niveles plasmáticos de fósforo.
Aunque la terapia crónica con sales que contienen
aluminio puede llevar a la hipofosfatemia
e hipercalcemia. Aunque estudios previos
sugieren que el aluminio no se absorbe sistémicamente,
varios trabajos han demostrado
elevadas concentraciones de aluminio en suero
y/o en hueso en pacientes que reciben
terapia crónica. El aluminio se absorbe en el
intestino delgado y pequeñas cantidades son
excretadas diari amente en la orina. En pacientes
con función renal inmadura o comprometida,
se puede acumular y producir seria neurotoxicidad.
Fundamentos de la asociación OHAl + OHMg:
-Obtener un efecto rápido (hidróxido de magnesio)
y más persistente (hid’roxido de alum inio)
-Antagonismo funcional a nivel de la motilidad
gástrica : el Al la disminuye, el Mg la aumenta.
-Antagonismo funcional a nivel intestinal: El
Mg es laxante, el Al es constipante.
Efectos adversos de los antiácidos:
Las complicaciones gastrointestinales incluyendo
diarrea y constipación son los efectos
adversos más comunes asociados a la terapia
con antiácidos. Las sales de magnesio se
asocian más frecuentemente a diarrea de tipo
osmótica dosis-dependiente, mientras que las
sales de aluminio y calcio son más frecuentemente
asociadas a constipación.
Algunos autores han cuestionado esta as ociación
con la administración de carbonato de
calcio, sugiriendo que la constipación puede
ser el resultado de la úlcera más que de la
administración de calcio. Aunque se hicieron
intentos para reducir la incidencia de estos
efectos sobre el tracto gastrointestinal combinando
magnesio y aluminio en los antiácidos,
puede ocurrir diarrea con altas dosis de antiácidos
con esta combinación.
Con la excepción del fosfato de aluminio, todos
los antiácidos que contienen aluminio
forman sales insolubles con fosfato, presentes
en el tracto gas trointestinal . Esta reacción
reduce la absorción sistémica de fosfato y si
la droga es tomada por períodos prolongados
puede llevar a una hipofosfatemia, requiriendo
fosfato suplementario. El enlace del fosfato de
la dieta por antiácidos que contienen aluminio,
es usado frecuentemente en el tratamiento de
hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia
renal.
Los efectos adversos asociados con la absorción
sistémica de cationes de antiácidos
han sido recientemente analizados. Tanto el
calcio como magnesio y aluminio pueden absorberse
luego de su administración. Efectos
adversos clínicamente importantes as ociados
con la absorción de antiácidos se observan
más frecuentemente en pacientes que reciben
tratamientos prolongados y altas dosis o con
riñón inmaduro o función renal comprometida .
-Todos los antiácidos se absorben- hay
quienes los dividen (eqivocadamente) en absorbibles
y no absorbibles.
El bicarbonato de sodio se absorbe con
facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbonato
del organismo, puede producir alcalosis
metabólica transitoria y asintomática, con
alcalinización de la orina, por vía oral estos
efectos tienen poca trascendencia. Cuando se
necesita alcalinizar la orina y/o corregir la
acidosis metabólica se usa el bicarbonato por
vía i.v.
La absorción de OHMg y OHAl es lenta y por
vía oral su biodisponibilidad es baja, en individuos
con función renal normal. En ins uficiencia
renal crónica (con o sin diálisis) se puede
acumular suficiente Mg o Al como para producir
intoxicación.
Se han observado interacciones entre drogas
con el uso de antiácidos. Sobre todo a nivel
de la absorción gastrointestinal de otras drogas.
El grado en el cual el antiácido puede interferir
con la absorción de otra droga depende
del antiácido usado, la dosis, el tiem po de
administración y la duración del tratamiento.
Los antiácidos pueden influir sobre la absorción
de otras drogas al modificar el pH gástrico,
lo cual puede modificar el grado de disolución
del otro compuesto. Los antiácidos pueden
formar compuestos con otras drogas (por
ejemplo tetraciclinas).
Aunque numerosas drogas han demostrado
interactuar con los antiácidos, esta interacción
farmacológica es generalmente de poca
significación clínica y puede evitarse si se
administra el antiácido separado 1-2 horas de
la otra medicación oral.
5 4
Intoxicación aguda: se puede producir por
ingesta de dosis muy altas de antiácidos y
consiste en alcalosis metabólica sintomática.
El síndrome alcalino-lacteo se observaba
cuando se usaba leche + grandes dosis de
bicarbonato de sodio o calcio, ya no se utiliza
este tratamiento.
La hipermagnesemia aguda puede aparecer
en pacientes con insuficiencia renal que utilizan
el magnesio como laxante, con hiperreflexia,
debilidad muscular e incluso parálsis de
los músculos respiratorios.
Intoxicación crónica: se observa en pacientes
con IR, porque el Mg y Al que se absorben no
se puede eliminar. La acumulación de Mg
produce hipermagnesemia (síntomas descri ptos);
la acumulación de aluminio puede producir
demencia alumínica y/o osteopatía alumínica.
Se trata con deferoxamina y hemodialisis,
para permitir la eliminación del quelato de
aluminio más deferoxamina.
Por último, la incidencia y gravedad de los
efectos adversos con antiácidos es reducida,
ello explicaría su libre dispensación.
Preparados:
Hidróxido de aluminio (Pepsamar, comp. 233
mg) (Aldrox, susp. 64 mg/ml)
Hidróxido de Mg (Leche de Magnesia Philips,
susp. de 67-83 mg/ml)
OHAl + OHMg (Aludrox) (Comp., Gel)
Mylanta mousse (espuma)
Bicarbonato de sodio (no se comercializa
como monodroga, se consigue en farmacias a
granel, como polvo que se utiliza generalmente
para automedicación)
MEDICACIÓN ANTISECRETORIA
Antagonistas del Receptor H 2 de la Histamina
La histamina es un potente estimulador de la
secreción ácida gástrica por la célula parietal.
El enlace de la histamina a otros receptores
específicos incluyendo el de acetilcolina y
gastrina, activa segundos mensajeros que estimulan
proteinkinasas dependientes de AMPc,
estas proteinkinasa activan la bomba de
hidrogeniones es decir la ATPasa H-K dependiente,
que intercambia hidrógeno por potasio
a través de la superficie apical .
La histamina posee muy importantes y variadas
acciones farmacológicas que son mediadas
por el receptor H1 y el receptor H2 . La
estimulación del receptor H1 produce la contracción
de muchos músculos lisos, incluyendo
bronquios e intestino, mientras que la estimulación
del receptor H2 por la histamina es
un potente estimulo para la secreción ácida
gástrica por la célula parietal. Los efectos de
la histamina (por ej. sobre el tono vascular)
son mediados por ambos receptores H1 y H2 .
Los antihistamínicos clásicos utilizados en
preparados para la tos, resfrios, alergia (ej.
pirilamina, clorfeniramina) y el tratamiento de
reacciones alérgicas agudas (ej. difenhidramina)
inhiben competitivamente los efectos de
la histamina sobre los receptores H1. Estas
drogas no influyen sobre la secreción gástrica
que resulta de la estimulación de receptores
H2 .
Numerosos antagonistas del receptor H2 de la
histamina son aceptados para utilización clínica
(Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina).
Estas drogas son antagonistas
competitivos reversibles del receptor H2 de la
his tamina. Sus efectos primarios y la base
para su utilización clínica son la reducción de
la secreción ácida gástrica mediada por histamina
en la célula parietal. Los bloqueantes
H2 de la histamina compiten solamente por el
receptor H2 y no tienen efectos sobre otros
receptores, incluyendo los receptores H1 de la
histamina, muscarínicos, nicotínicos o a o b
adrenérgicos. Aunque estas drogas poseen
una alta especificidad por el receptor H2 de la
histamina, estos agentes también inhiben la
secreción de la célula parietal estimulada por
agentes colinérgicos, gastrina, alimentos o
estimulación vagal.
Estos efectos fisiológicos extra histamina receptor
de los bloqueantes H2 son probablemente
el resultado de la importante interdependencia
que existe entre los efectos de la
vía neuroendocrina (acetilcolina), endocrina
(gastrina) y paracrina (histamina) sobre la secreción
ácida de la célula parietal. Los bloqueantes
H2 no afectan la motilidad gástrica,
tiempo de vaciamiento gástrico, tono del esfínter
esofágico o función exocrina pancreática.
La capacidad clínica de los bloqueantes H2
de la histamina, marcó una nueva era en la
farmacoterapia de los trastornos de la secreción
ácida. Estas drogas son una buena alternativa
terapéutica a los antiácidos y anticolinérgicos.
Numerosos estudios clínicos y de
laboratorio, evaluaciones comparativas controladas,
evaluaciones abiertas no controladas
y observaciones clínicas han sido reporteadas
describiendo los efectos de estas drogas en el
5 5
tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal y
síndrome de Zollinger-Ellison, así como en la
profilaxis de la úlcera de stress. Por eso no
es sorprendente que la cimetidina y ranitidina
sean drogas muy ampliamente utilizadas en el
mundo.
La efectividad de los antagonistas H2 en
promover la cicatrización de úlceras duodenales
va desde un 75-90% durante un período
de 4-6 semanas de tratamiento contra 30-40%
del placebo en el mismo período. Estos promedios
son similares a los obtenidos con
altas dosis de antiácidos y no difieren para los
distintos bloqueantes H2 en dosis equipotentes.
Cimetidina
La cimetidina ha sido el primer bloqueante H2
útil para utilización clínica. En 1977 la Food
and Drug Administration (FDA) de los EEUU
aprobó el uso de cimetidina para el tratamiento
de la úlcera duodenal, síndrome de
Zollinger-Ellison, y otros estados hipers ecretorios
gástricos, numerosas publicaciones describen
la química, farmacología, eficacia, y
seguridad de estas drogas en humanos.
La cimetidina es rápidamente absorbida con
una concentración sérica pico a los 45-90 minutos
después de la administración oral. La
absorción oral aparece lineal sobre una dosis
promedio de 200-800 mg. La biodisponibilidad
de la droga es del 60%, la cual no parece
estar influenciada por la co-administración de
alimentos. Los alimentos pueden retardar el
tiempo del pico de la concentración máxima.
La administración conjunta con antiácidos
puede interferir con la absorción de cimetidina,
mientras que la administración conjunta con
sucralfato no interfiere.
La absorción por vía intramuscular es rápida
y completa (90-100%), con una concentración
plasmática máxima a los 15 minutos de la
administración. El 20% aproximadamente de
cimetidina se enlaza a proteínas plasmáticas.
La cimetidina cruza la placenta y puede haber
concentraciones subfarmacológicas en la
leche materna.
En adultos el 60-75% de una dosis de cimetidina
es excretada sin cambios en la orina,
con 25-40% de metabolismo hepático y menos
de un 2% de secreción biliar. Han sido
identificados 3 metabolitos. El sulfóxido es el
metabolito más importante (10-15% de la
dosis), mientras que el metabolito hidroximetil
se forma menos que un 5% de la dosis. Un
metabolito guanilurea que puede formarse no
enzimáticamente y puede representar una
degradación in vitro del producto se forma
menos de un 2% de la dosis. Un estudio simple
que evalúa la biodis ponibilidad de la cimetidina
en 5 pacientes con fibrosis quística de
9,7 a 15,2 años de edad revelan una formación
similar de metabolitos que los descriptos para
los adultos.
Numerosas y variadas reacciones adversas
han sido asociadas al uso de cimetidina,
aproximadamente un 4,5% de los pacientes
que reciben la droga, de los cuales 2,1% padecen
trastornos gastrointestinales y 1,3%
sobre SNC. Las reacciones adversas sobre
SNC incluyen confusión mental, desorientación,
agitación, alucinaciones y convulsiones.
Estas reacciones sobre SNC aunque inicialmente
inesperadas, ya que en estudios animales
se vio que la cimet idina cruza pobremente
la barrera hematoencefálica, son
más comúnmente observadas en geriatría o
en pacientes muy jóvenes, o que reciben dosis
muy altas o con trastornos renales o hepáticos
o ambos. Schentag y col. describieron
incrementada relación de concentración de
cimetidi na en líquido cefalorraquídeo/plasma
en adultos con disfunción hepática y renal
combinada y quienes experimentaron toxicidad
del SNC. El mecanismo de esta reacción
adversa es desconocido aunque podría deberse
a un bloqueo de los receptores de histamina
en cerebro o posiblemente otros mediadores
neuroendócrinos. Los efectos endocrinos
adversos relacionados con la cimetidina
incluyen ginecomastia, galactorrea, impotencia
y posibili dad de disminución de la espermatogénesis.
La causa exacta de estos efectos
endocrinos adversos pueden ser el resultado
de una acción antiandrógena de la droga.
El agrandamiento mamario asociado a cimetidina
puede ser unilateral, asociado a tensión
local y es reversible al suspender la droga.
Por último, la cimetidina se asoció a un aumento
de la concentración sérica de prolactina,
más frecuentemente cuando la droga se
administra por vía intravenosa que por vía oral,
desconociéndose estas diferencias de eleva -
ciones séricas de prolactina de acuerdo a la
vía de admini stración.
Además la cimetidina es un potente inhibidor
del sistema enzimático microsomal hepático
Inhibe el citocromo P450). La administración
conjunta de cimetidina inhibe el metabolismo
de más de 25 drogas, prolongando de este
modo su permanencia en el organismo. Ej:
5 6
Benzodiacepinas
ImipraminaLidocaina
Meperidina
Procainamida
Propranolol
Teofilina
Triamtirene
Nifedipina
Fenobarbital
Fenitoína
También se ha descripto una disminución del
flujo sanguíneo hepático para los bloqueantes
H2, lo cual enlentecería la eliminación hepática
de drogas flujo dependiente.
En pediatría y geriatría una de las más importantes
interacciones entre drogas involucra a
la cimetidina interfiriendo competitivamente
con el metabolismo de teofilina. La administración
conjunta de cimetidina-teofilina puede
producir la prolongación de la vida media de la
teofilina y del clearance produciendo acumulación
de la teofilina, lo cual se asocia con un
incremento de la incidencia de reacciones
adversas y la aparición de convulsiones. Dossing
y col. hallaron que la inhibición del sistema
enzimático microsomal hepático por la
cimetidina ocurre dentro de las 24 hs. de iniciada
la administración y persiste 2 días
después de la última dosis.
La cimetidina, más que otros antagonistas H2
, es capaz de reducir el flujo sanguíneo hepático,
comprometiendo el metabolismo de drogas
de alto grado de extracción hepática.
Ranitidina
A diferencia de la cimetidina la ranitidina contiene
una molécula amino metil furano en
lugar de un anillo imidazol. Esta desvi ación de
la estructura del anillo imidazol permite una
droga con gran potencia y larga duración de
acción. Además la efectividad farmacológica
de la ranitidina demostró que no era necesaria
la estructura imidazólica para el reconocimiento
y enlace al receptor H2 de la histamina,
y que la pérdida de este tipo de anillo más
bien disminuye el tipo y la incidencia de reacciones
adversas.
La biodisponibilidad de la ranitidina puede ser
variable entre 39 y 86 % con un promedio de
50%. Las concentraciones séricas de ranitidina
son lineales con un rango de 50-400 mg
de dosis. Un segundo pico de concentración
sérica fue hallado por algunos investigadores.
Este carácter bifásico de la curva de concentración
sérica ha sido descripto para la cimetidina.
Este llamado doble pico de concentración
es anulado cuando la droga se administra
con alimento.
La absorción oral de ranitidina puede estar
disminuida si se administra conjuntamente
con antiácidos y existen datos conflictivos con
respecto a la interacción con sucralfato. Si el
sucralfato interfiere con la absorción el efecto
es de significancia clínica limitada. La adm inistración
de propantelina con ranitidina retarda
la máxima concentración de ranitidina y el
tiempo de máxima concentración por una
probable disminución en el vaciamiento gástrico.
Estos efectos son de poca significación
clínica. La absorción de la ranitidina después
de la inyección intramuscular es virtualmente
completa (90-100%). La unión a proteínas
plasmáticas es del 15%, en forma similar a
cimetidina la ranitidina se excreta por la leche
materna en concentraciones subfarmacológicas.
Gran parte de una dosis (70%) es eliminada
sin cambios por la orina. El principal
metabolito presente en la orina es el N-óxido,
que constituye aproximadamente el 4% de la
dosis. Otros metabolitos incluyen el S-óxido y
dimetil ranitidina, aproximadamente 1% de
cada uno con respecto a la dosis administrada.
El resto de la droga es eliminado por heces
con posibilidad de recirculación enterohepática.
No se hallaron significativas diferencias en la
biodisponibilidad de ranitidina entre chicos e
infantes o en pacientes geríatricos y el adulto.
Estos datos farmacológicos soportan las recomendaciones
para la dosis corriente inicial
por vía oral de 2-4 mg/kg/día dividida en 2 o 3
tomas diarias y de 1-2 mg/kg/día dividida en 3
o 4 dosis diarias cuando se utiliza la vía intravenosa.
El tipo y la incidencia de efectos adversos
asociados a ranitidina parecen ser mucho menos
que los hallados con cimetidina. A diferencia
de la cimetidina la ranitidina no se as ocia
a efectos sobre metabolismo hepático de
otras drogas, sistema endocrino o sistema
nervioso central.
Como fue descripto previamente el mecanismo
primario por el cual interfiere la cimetidina
con el metabolismo de otras drogas es
por su enlace al citocromo P450 en el retículo
endoplásmico del hepatocito. La cimetidina se
enlaza al citocromo P450 produciendo un
complejo citocromo-sustrato estable. El enlace
de cimetidina al citocromo P450 impide el
enlace de otras drogas no teniendo acceso a
las enzimas metabolizadoras, reduciendo de
este modo su porcentaje de metabolismo.
Por el contrario la ranitidina posee menos
5 7
afinidad por el citocromo P450 y se enlaza
además en forma lábil al complejo.
La terapia con ranitidina no parece estar relacionada
con reacciones adversas con el sistema
endocrino. La droga no modifica las
concentraciones basales de testosterona ni
causa incremento en la secreción de prolactina.
La droga carece de las propiedades antiandrógenas
que posee la cimetidina. Jensen
y col. describieron impotencia y ginecomastia
en 9 pacientes varones tratados con cimetidina
en altas dosis en síndrome de Zollinger-
Ellison. Los 9 pacientes fueron conmutados
con dosis equipotentes de ranitidina y se controló
su sintomatología, supresión de la secreción
gástrica, y completa resolución de la
impotencia y ginecomastia. Esta falta de reacciones
adversas sobre el sistema endocrino
en relación a la cimetidina soporta fuertemente
el uso de ranitidina en niños y en pacientes
geriátricos.
Famotidina
La famotidina es un antagonista de los receptores
H2 de la histamina que contiene un
anillo tiazol. La droga es aproximadamente
10-15 veces más potente que la ranitidina y
40-60 veces más potente que la cimetidina
para inhibir la secreción gástrica. La eficacia y
perfil de seguridad parece ser similar al de la
ranitidina. De todos modos es un agente de
reciente liberación a la medicina clínica, por lo
tanto hay muy pocos reportes que evalúen la
famotidina.
La biodisponibilidad de la famotidina por vía
oral es de 37-45% de la dosis adminis trada .
Al igual que la ranitidina la biodisponibilidad de
la famotidina puede estar suavemente incrementada
cuando se administra con alimentos
y suavemente disminuida cuando se administra
con antiácidos. Tam bién fue descripto
un segundo pico de concentración plasmática
cuando se administra por vía oral y parenteral.
Al igual que la cimetidina y la ranitidina, la
significación clínica de este hallazgo es desconocida.
Aproximadamente el 15-20% de
famotidina se une a proteínas plasmáticas.
Estudios en roedores lactantes sugieren que
la famotidina es excretada por la leche materna.
Un 60-75% de famotidina se excreta por
orina sin cambios.
La ventaja primaria de famotidina con respecto
a ranitidina es la incrementada potencia y
suavemente larga vida media de eliminación,
que permite mayor intervalo entre las dosis
(ej.cada 8-12 hs) para famotidina contra 6-12
hs. la ranitidina. Por otro lado suficiente experiencia
avala la eficacia del uso crónico de
antagonistas H2 en el tratamiento de úlcera
gástrica o duodenal en dosis altas, únicas, al
acostarse (300 mg de ranitidina).
Tolerancia de los antagonistas H2
La tolerancia para los efectos farmacodinámicos
de los antagonistas de los receptores
H2 , ha sido puesta en evidencia a mediados
de la década del 70, después del inicio de su
difusión comercial. Aunque no ha sido estudiada
con profundidad se ha descripto una
disminución de los efectos de estas drogas en
el incremento de la secreción gástrica producida
por pentagastrina o por la estim ulación
por alimento, así como también una disminución
en la producción basal de ácido después
de una administración aguda o crónica.
La tolerancia a los antagonistas de los receptores
H2 no parece ser específica de algún antagonista
o tampoco relacionada con la vía de
administración ni el número de dosis administrada
por día. La tolerancia tampoco se
asocia con ningún cambio en el perfil farmacocinético
de la droga. el desarrollo de la tolerancia
parece que ocurre agudamente durante
la primer semana de tratamiento y persiste
posteriormente. El mecanismo de esta tolerancia
no es conocido, podría ser la consecuencia
de una regul ación en ascenso de los
receptores a consecuencia de la hipergastrinemia
que ocurre con el uso de estos agentes.
La significación clínica de esta tolerancia
para pacientes con úlceras gástricas o duodenales
tratados crónicamente es muy importante,
el resul tado del tratamiento de esta
úlceras es significativamente mejor luego de 6
a 8 semanas de tratamiento con los antagonistas
de los receptores H2 que con placebo a
pesar de que en casi todos los casos hay
desarrollo de tolerancia. Los efectos de la
tolerancia aguda y el uso profiláctico de los
antagonistas de los receptores H2 sobre el
desarrollo de las úlceras producidas por el
stress aún no fueron claramente determinados.
Debido a la tremenda variación farmacocinética
de los antagonistas H2 de la histamina
y a las variaciones farmacodinámicos en pacientes
en estado crítico, muchos investigadores
sugirieron la infusión venosa continua para
este tipo de pacientes. La verdadera necesidad
de este método de administración todavía
no ha sido determinada. La infusión intravenosa
continua de antagonistas H2 puede
proveer un beneficio lógico cuando se coad5
8
ministran con soluciones de nutrición parenteral
en pacientes en terapia intensiva. Aunque
parecería que los regímenes de administración
en bolo o infusión intravenosa
continua son equivalentes en eficacia terapéutica
cuando el régimen mantiene cons -
tante el control del pH del fluido gástrico entre
3,0-4,0.
Indicaciones, dosis, preparados de bloqueantes
H2:
-Úlcera duodenal: en general la úlcera cura en
4-6 semanas, a veces es necesario prolongar
el tratamiento 8 semanas. El 90% aproximadamente
presenta curación (de los cuales un
50% puede hacer recaída)
-Úlcera gástrica: 50-70% de los pacientes
presentan curación después de 8 semanas de
tratamiento.
-Síndrome de Zollinger-Ellison: Para ser efectivos
en esta afeción, promovida por un tumor
pancreático secretante de gastrina, se deben
usar dosis altas de bloqueadores H2.
-Otras indicaciones: Esofagitis por reflujo,
mastocitosis sistémica, úlceras por stress,
preanestesia en algunas emergencia para
evitar la aspiración de jugo gástrico.
Para el tratamiento de úlcera duodenal:
Cimetidina: 800 mg vía oral antes de acostarse,
o 400 mg2 veces al día. Para prevenir
recurrencias 400 mg al acostarse.
Ranitidina: 150 mg/ 2 veces/día o 300 mg al
acostarse.
Famotidina: 20 mg/2veces/día o 40 mg al
acostarse
Cimetidina: Tagamet, Rupecim, Cimetidina
Medipharma, Ulcerfem. (Comp. 200 y 400 mg;
amp. 200 mg)
Ranitidina: Raticina, Taural, Acidex, Fendibina,
Gastrial, Gastrosedol, Insuflén, Rolap,
Luvier, Sustac, Teogrand, Vizerul, (Comp.
150-300mg; comp. efervescentes 150 mg;
jarabe 15 mg/ml; amp. 25 mg)
Famotidina: Pepcidine, Ulcelac, Ulfinol
(Comp.40 mg)
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol
El Omeprazol es el primer agente representativo
de una nueva clase de potentes agentes
antisecretorios gástricos. La droga es un benzimidazol
sustituido, que suprime la secreción
ácida gástrica por inhibición competitiva de la
ATPasa hidrógeno-potasio, presente en la superficie
de la célula parietal. Basado en este
nuevo mecanismo de acción, esta clase de
antisecretagogos son llamados inhibidores de
la bomba de protones.
El omeprazol se administra por vía oral en
cápsulas de gelatina con gránulos con cubierta
entérica para proteger a la droga de la degradación
por el medio ácido del estómago.
La biodisponibilidad del omeprazol es variable
entre un 30-40% al iniciar la terapia y va incrementando
a un 60-65% después del tratamiento
crónico con una dosis diaria. Este
incremento de la biodisponibilidad del omeprazol
en la terapia crónica puede deberse a
una reducción en la cantidad de droga que es
destruida por el ácido gástrico ya que la droga
por sí misma suprime la secreción ácida.
Una disminución del metabolismo del primer
paso por saturación de las enzimas responsables
también puede contribuir a la mayor
biodis ponibilidad. Los alimentos pueden disminuir
el grado de absorción pero no disminuyen
la cantidad total de droga absorbida,
tampoco es afectada la absorción por antiácidos.
Aproximadamente un 95% de la droga se
une a albúmina.
El omeprazol es ampliamente metabolizado
por el sistema enzimático hepático del citocromo
P450. Tres metabolitos han sido identificados,
ninguno de los mismos parece ser
farmacológicamente activo para suprimir la
secreción ácida. La concentración plasmática
de hidroxiomeprazole, un derivado sulfonado
representa 15-20% de la concentración plasmática
de omeprazol. En voluntarios sanos
menos de 0,1% de la dosis es excretado en
orina sin cambios. El remanente de la droga
excretada aproximadamente 19 %) se elimina
por las heces. La vida media del omeprazol va
desde 0,5 a 1,5 hs en individuos con función
hepática normal. Estudios preliminares sugieren
que unos pocos individuos (menos de 5%)
podrían ser metabolizadores lentos de om eprazol.
5 9
Aunque la vida media del omeprazol es relativamente
corta, sus efectos antisecretorios
sobre la célula parietal en adultos persisten
por más de 24 horas, como resultado de ello
la droga se administra una sola vez al día.
Este efecto antisecretorio persistente parece
deberse a la acumulación de la droga en la
célula parietal. Se observó un plateau a los 4
días de la terapia, en la cantidad de ácido
gástrico suprimido por omeprazol, administrado
una vez por día. Estudios de farmacología
clínica en adultos revelan una reducción
de aproximadamente el 80% en la secreción
ácida basal en el pico de liberación ácida y en
la secreción ácida de 24 horas por el efecto
de dosis diarias repetidas de 20 mg de omeprazol.
La molécula benzimidazol del omeprazol,
predispone a numerosas interacciones con
otras drogas por interferencia con el metabolismo
oxidativo a nivel del sistema enz imático
hepático del citocromo P450. La interferencia
con la actividad de estas enzimas con el omeprazol
es dosis dependiente y se ha demostrado
que interfiere con el clearance de
diazepam, warfarina y fenitoína, mientras que
no se ha demostrado efectos con la adminis -
tración conjunta de omeprazol y propranolol o
teofilina. Díaz y colaboradores recientemente
demostraron que el omeprazol es un inductor
arilhidrocarbonado-like del citocromo P450 en
humanos, por ejemplo el citocromo P450 1A1
y P450 1A2. Aunque ninguna droga hasta la
fecha ha demostrado ser metabolizada por
estos subtipos de citocromos P450 1A1 Y
1A2, sin embargo ha sido demostrado que
son los mayores res ponsables de la conversión
de fenacetina a acetaminofeno, tam -
bién se vio que son los responsables de las
alteraciones de moléculas procarcinógenas,
incluyendo hidrocarburos policíclicos y am inas
y amidas aromáticas, que reactivan metabolitos
responsables de la mutagénesis y
carcinogénesis química. La relevancia clínica
de estos hallazgos y su relación (si la hay)
entre el uso de omeprazol y la aparición de
tumores carcinoides gástricos aún es desconocida.
Aunque los datos preliminares sugieren
que cuando la droga se administra en
dosis clíni cas de rutina (< habitual =" 10" style="text-align: justify;">Edición, 1987.