FÁRMACOS EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS

107
CAPÍTULO 10
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS
M.Valsecia - L.Malgor
Es sabido que la metabolización o biotransformación
de la mayoría de los fármacos se
realiza en el hígado, por lo que cualquier
modificación en su función puede repercutir
sobre los efectos beneficiosos o tóxicos de
los fármacos, por ello debe plantearse la
posibilidad de que la respuesta a un fárm aco
se vea alterada en pacientes con alteraciones
hepáticas, sobre todo en el caso de insuficiencia
hepática.
PRESCRIPCIÓN EN LOS ENFERMOS
HEPÁTICOS
Las enfermedades hepáticas pueden facilitar
o entorpecer la acción de los fármacos, sin
embargo hasta la fecha es imposible predecir
cual va a ser el resultado para un fármaco
determinado y una patología concreta.
En la insuficiencia hepática, al contrario de lo
que ocurre en la insuficiencia renal, no existen
parámetros de laboratorio o clínicos concluyentes
que suministren al médico la info rmación
necesaria para ajustar las dosis en
estos pacientes. La aparición de síntomas
claros de hipertensión portal, colestasis,
ascitis, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia,
tiempo de protrombina alargado, etc, solamente
avisan que se extremen las precauciones.
Hasta que se disponga de más información
acerca de como ajustar las dosis y prevenir la
toxicidad se debe tener en cuenta los siguiente:
a- Ante la necesidad de instaurar un tratamiento
evaluar los riesgos y el beneficio. Si el
riesgo supera el beneficio, no comenzar el
tratamiento.
b- Evitar las sustancias hepatotóxicas.
c-Selec cionar en lo posible fármacos que se
eliminen inalterados por el riñón.
d-Evitar los fármacos que actúen sobre el
SNC.
e-Comenzar tratamientos con dosis pequeñas.
Algunos fármacos deben administrarse a
dosis bajas durante toda la enferm edad.
DAÑO HEPÁTICO POR FARMACOS
Según los estudios de farmacovigilancia en
las comunicaciones voluntarias con fichas
amarillas aproximadamente el 10% de las
mismas corresponden a trastornos hepát icos.
Estos efectos probablemente se producirían
por:
a-Mayor susceptibilidad, por ser el hígado el
mayor metabolizador de drogas, con gran
circulación, por lo que el hepatocito recibe
más cantidad de droga que otras células del
organismo.
b-También se generan en el hígado metabolitos
que son tóxicos y sobresaturan las células.
c-Cuando se utiliza la vía oral, la primera vena
donde se absorben es la vena porta que desemboca
en el hígado.
d-Además puede haber susceptibilidad propia
del individuo.
Tipos de daño hepático:
1-Hepatitis (destrucción de hepatocitos):
-Aguda
-Crónica
-Semejante a hepatitis viral, puede haber
destrucción masiva de hepatocitos y el hígado
ya no puede detoxificar, se puede
producir encefalopatía (halotano, isoniazida)
-Granulomatosis
-Anormalidades asintomáticas en los tests
de función hepática (todas las mediciones
pueden dar elevación de transaminasas, si
son discretas no son equivalentes a hepatitis,
si se mantienen en el tiempo, sí)
2-Colestasis:
-Daño de conductos biliares (haloperidol)
-Hepatitis colestásica (eritromicina, clorpromacina)
3-Alteraciones vasculares:
-Enfermedad venooclusiva(azatioprina)
-Esclerosis hepatoportal (retinol)
-Peliosis hepática (anticonceptivos)
108
4-Tumores
Las lesiones más importantes son la hepatitis
(si no se suspende a tiempo la medic ación
se puede agravar la lesión) y la colestasis.
Puede establecerse en clínica si el tipo
de daño hepático es citolítico o colestásico o
ambos a través de la relación entre:
R= Valor de aminotransaminasa más alto
valor fosfatasa alcalina
Si R es > que 5 el daño es citosólico
Si R es < que 2 el daño es colestásico
Si está entre 2 y 5 , la lesión es mixta.
Mecanismos de daño hepático
Toxicidad directa Idiosincrasia
Metabólica Inmunológica
Incidencia alta baja baja
Reproducible en animales
si no? no
Si se identifica el metabolito
tóxico se puede
probar
no
Tiempo de aparición breve plazo variable 10-15 días eritromicina,
es variable, menor de 6
meses.
Tiempo de aparición al
readministrar el fármaco
vuelve a desarrollar el
daño en el mismo tiempo
el mismo tiempo en la 2da. exposición a
eritromicina aparece a
los 3-4 días, ocurre en
tiempo más breve.
Relación dosis - efecto +++
muy marcada
+
a > dosis > cantidad de
metabolitos tóxicos.
-- ?
no hay relación
Características de hipersensibilidad
no no si (no necesariamente
acompaña a la reacción)
En el daño hepático idiosincrático metabólico
se forma un metabolito reactivo inestable
capaz de unirse covalentemente con elementos
celulares entonces el hepatocito se rompe
y la célula muere. En el inmunoalergénico
el metabolito formado se une a proteínas
celulares activando el sistema inmunológico y
los linfocitos sensibilizados producen la necrosis
celular.
En la colestasis, que raramente se transforma
en hepatitis colestásica, se produce ictericia,
prurito, orina oscura.
Por uno u otro mecanismo todas las drogas
pueden dar trastornos hepáticos. La OMS
aconseja que en el tratamiento de la TBC se
deben seguir mensualmente las transaminasas.
Las cefalosporinas pueden aumentar temporalmente
las transaminasas, pero es raro que
produzcan daño hepático.
Las reacciones hepáticas a las drogas pueden
dividirse en previsibles e imprevisibles. La
previsibles dependen:
a-De la toxicidad hepatocelular directa;
b-De la interferencia específica con el metabolismo
del hem a bilirrubina y
c-De la eliminación del producto metabólico
por la bilis, se pueden reproducir fácilmente
en animales de experimentación y sistemas
modelos. Las reacciones imprevisibles incluyen
hipersensibilidad (tipo inmunológica) solo
afectan una proporción muy pequeña de personas
expuestas a la droga, el efecto no
depende de la dosis, pero es más frecuente
después de una exposición repetida, el comienzo
del efecto suele retrasarse y casi
siempre hay una cuadro de reacciones de
109
hipersensibilidad asociadas (ej: exantemas
cutáneos)
Como vimos, el hígado posee un rol pivote en
el procesamiento de sustancias extrañas ya
que también es susceptible de dañarse por
estos xenobióticos. Algunos agentes químicos
tienen hepatotoxinas predecibles o intrínsecas:
la injuria que ellos producen es
generalmente dosis dependiente y puede ser
reproducible en animales de experimentación.
Estos agentes pueden producir injuria tisular
que produce defectos metabólicos y muerte
celular o disfunción. Por ejemplo los hidrocaburos
clorinados (tetracloruro de carbono) y
paracetamol.
FACTORES DE RIESGO DE HEPATOPATÍ-
AS POR FÁRMACOS
Factores
Dosis
Para numerosos medicamentos
hay un umbral de dosis
(por ejemplo las tetraciclinas
en dosis mayores de 1,5g iv/d
pueden producir da hepático)
Duración del
uso
Si el uso continúa después de
la aparición de síntomas de
daño hepático, el daño es más
severo .
Edad Son más susceptibles las
personas mayores de 40 años,
son raras las reacciones hepatotóxicas
en niños.
Sexo Mayor incidencia de reacciones
idiosincráticas en mujeres.
Otras sustancias
La ingestión crónica de alcohol,
barbitúricos, aumenta las
enzimas microsomales, aumenta
la proporción de metabolitos
tóxicos
Nutrición La desnutrición y el alcoholismo
puede llevar a depleción de
las moléculas hepatoprotectoras
como glutatión facilitando
el daño.
Características
genéticas
Pueden existir diferencia en el
metabolismo hepático heredado.
Daño hepático
preexistente
Hay poca evidencia que afe cte
la susceptibilidad.
Hepatoprotectores? Nunca tienen indicación,
no se ha demostrado su utilidad.
Otros agentes pueden actuar indirectamente
por interferencia con la actividad metabólica
esencial de la función celular y sobrevida.
Otro grupo de agentes químicos dependen de
la idiosincrasia del huésped para producir su
toxicidad: la injuria generalmente no es dosisdependiente,
se observa solo en unos pocos
pacientes expuestos a la droga (generalmente
des pués de una a 4 semanas de comenzado
el tratamiento con la droga) y puede ser
difícil de reproducir en otras especies. Como
ocurre con algunas fenotiaz inas que inducen
injuria hepática acompañada de reacciones
de hipersensibilidad (fiebre, rash, eosinofilia,
linfocitosis, y li nfoadenopatía). En algunos
casos la participación del sistema inmune
puede ser documentada y de este modo puede
confirmarse la presencia de verdadera
alergia a la droga. La biopsia obtenida durante
la enfermedad también puede ser típica de
una reacción alérgica, con infiltración eos inofílica
y/o granulomatosa y necrosis celular.
Con algunas drogas la injuria hepática depende
de la idiosincrasia metabólica que lleva
a la acumulación de un metabolito que es
capaz de iniciar daño hepáti co intrínseco o
una reacción alérgica.
Esta reacción aparecería en un período mucho
más prolongado que el esperado en una
reacción de hipersensibilidad y puede ser
debido a diferencias genéticas o adquiridas
en el manejo cuanti o cualitativo de las dr ogas.
Por ejemplo los pacientes con daño
hepático inducido por fenitoína son incapaces
de detoxificar un metabolito potencialmente
tóxico, el óxido arene, esto está relacionado
con una actividad disminuída de la epoxihidrolasa
en individuos afectados.
La biopsia hepática en enfermedades hepáticas
inducidas por drogas generalmente
muestra injuria colestásica o citotóxica, la
citotoxicidad puede ir acompañada de necrosis
o esteatosis, las lesiones colestásicas
pueden ser exudativas o blandas, pueden
producirse lesiones menos comunes como:
lesiones vasculares (oclusión de grandes o
pequeñas venas, hepatitis peliósica u otras
lesiones sinusoidales); granulomatosas; o
neoplásicas (benignas o malignas) El propósito
de una biopsia hepática en pacientes con
una posible lesión inducida por drogas es
para establecer el diagnóstico, sugerir o establecer
otra causa de la lesión y ocasionalmente
establecer el estadío de la lesión.
Aunque los patrones histológicos de la lesión
hepática pueden ser de utilidad para determinar
la presencia de una enfermedad hepática
110
inducida por drogas, se debe recordar que el
hígado tiene un limitado repertorio de respuestas
a la injuria y que los hallazgos en las
biopsias de lesión inducida por drogas pueden
imitar otras infecciones metabólicas o
infecciosas. Estas similaridades histológicas
entre diferentes condiciones pueden sugerir
una vía común de injuria.
Por ejemplo el cambio graso microvesicular
es un hallazgo histológico característico en
pacientes con insuficiencia hepática inducida
por ácido valproico y el síndrome de Reye,
que son frecuentemente observados en niños.
Debido a que un cuadro semejante se ha
observado en animales de experimentación
tratados con ácido 4-pentanoico, la hipótesis
fue puesta en el 4to. metabolito de la omega
oxidación de ácidos grasos como responsable
de este tipo de hepatotoxicidad .
A.DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN
COLESTÁSICA:
I.Agentes antimicrobianos:
Estolato de eitromicina
Triacetiloleandomicina
Sulfamidas
Penicilinas
Nitrofurantoína
Acido aminosalicílico
Etionamida
Pirazinamida
Amitiozona
Anfotericina B
Fluocitocina
Cicloserina
II.Anticoagulantes
Fenindiona
Difenadiona
II.Andrógenos y anabólicos
Metiltestosterona
Oximetolona
Nandrolona
Esteroides con sustituyentes 17-O-Metil
IV. Hormonas sexuales femeninas
Estrógenos (naturales y sintéticos)
Progestágenos
Anticonceptivos hormonales
V. Drogas antitiroideas
Metimazol
Propiltiouracilo
VI. Hipoglucemiantes orales
Tolbutamida
Cloropropamida
VII.Psicofármacos
Clorpromazina y derivados fenotiazínicos
Tioxanteno
Imipramina
Desipramina
Antidepresivos tricíclicos
IMAO
VIII. AINEs
Fenamatos: A.Mefenámico
D.Propiónicos: Ibuprofeno, naproxeno
Sulindac
IX. Antihipertensivos
Alfa- metildopa
Perhexilina
X.Arsenicales orgánicos:
Arsfenamina
Neoarsfenamina
Triparsamina
B. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN
HEPATOCELULAR
I.Derivados hidrazínicos:
IMAO: isocarboxazida, fenelzina, nialamida
Isoniazida
II.Drogas antiTBC
Etionamida
Pirazinamida
Isoniazida
Rifampicina
III.Antimicrobianos
Sulfas
Tetraciclinas
IV.Anestésicos Generales
Halotano
Enflurano
Metoxiflurano
Derivados halogenados
Cloroformo
V.Antiepilépticos
Carbamazepina
Hidantoína
Valproato
VI.AINEs
Indometacina
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Paracetamol
Ibuprofen
VII.Drogas citotóxicas
Antineoplásicos
VIII. Tóxicos
111
Aflatoxinas
Amanita
Faloidina
Alcaloides de pirrolicina
Nitrosaminas: dimetilnitrosamina
Hidrocarburos aromáticos
Tiocetamida
Tetracloruro de carbono
A.Tánico
Fósforo amarillo
Dericados del benceno
Dinitrofenol
Etilenglicol
IX.Inhibidores de la síntesis proteica
Etionina
A.orótico
X.Misceláneas
Nepacrina
Cincofeno
Bióxido de torio
Oxifenisatina
Alcohol (etanol)
C. DROGAS QUE PUEDEN PROVOCAR REACCIÓN
PORFIRÓGENA O PORFIRIA
I.Drogas de acción endócrina
Andrógenos
Estrógenos
Progestágenos
Anabólicos
Metirapona
Esteroides de 19-21 átomos de C
II.Antimicrobianos
Sulfas
Cloramfenicol
Griseofulvina
Cloroquina
III.Antidiabéticos
Cloropropamida
Tolbutamida
Acetohexamina
IV.Hipnoanalgésicos
Pentazocina
V.Antiepilépticos
Fenobarbital
Fenitoína
VI. Ansiolíticos
Diazepam
VII.Misceláneos
Alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados
Alfa metildopa
Clordane, lindano y otros
Insecticidas clorados
Hexaclorobenceno y otros
Clorobenceno
Mercuriales inorgánicos
D.REACCIONES HEPÁTICAS MENOS COMUNES
I.Hepatitis crónica
Alfametildopa
Nitrofurantoína
Isoniazida
Halotano
Propiltiouracilo
Paracetamol
II.Cirrosis
Metotrexato
Alcohol
Clorpromazina
Arsfenamina
Drogas que pueden dar hepatitis crónica
III.Tumores
Anticonceptivos hormonales (hepatomas benignos)
Omeprazol
Polivinilo (angiosarcoma)
Aflatoxinas (carcinomas)
IV.Peliosis
Esteroides anabólicos
Estrógenos
V.Granulomatosis
Difenilhidantoína
Estolato de Eritromicina
Oxacilina (penicilina)
Allopurinol
Indometacina
Fenilbutazona
Remoción de constituyentes dañinos de
la dieta
Los constituyentes ordinarios de la dieta
pueden ocasionalmente producir injuria hepática
o efectos colaterales tóxicos en individuos
genéticamente susceptibles. El trat amiento
puede ser dirigido a la remoción de
tales sustancias de la dieta. Por ejemplo la
remoción de carbohidratos que contienen
galactosa evita la ictericia, ascitis y hepatomegalia
en infantes con galactosemia. (Walker,
1961). La remoción de proteínas puede
revertir el coma en niños con déficit en el
ciclo enzimático de la urea o en pacientes
cirróticos con encefalopatía sistémica portal.
La reducción de ingesta de carbohidratos
dificulta la infiltración grasa y la hepatomegalia
en pacientes que tienen susceptibilidad
112
genética a hiperlipidemia tipo IV inducida por
carbohidratos.
Evitar ciertas sustancias tóxicas alimentarias:
Algunos compuestos naturales orgánicos
también han sido asociados con injuria
hepática en el hombre. El alcaloide senesio
que se halla en ciertos tés de hierbas puede
producir oclusión d ela vena hepática. La
aflatoxina, producida por un hongo el Aspergillus
flavus que en ciertos granos y en las
nueces. En animales, el consumo prolongado
de aflatoxina puede llevar a la cirrosis o
hepatoma. En humanos el nivel de aflatoxina
en la dieta ha demostrado ser cocarcinógenico
junto con hepatitis B en un estudio epidemiológico
de carcinoma hepatocelular rural en
China (Yeh et al, 1989). El hongo del género
amanita contiene varias toxinas, de las cuales
la alfa -amanita puede producir extensa
necrosis hepatocelular y frecuentemente
fatal.
Remoción de sustancias “tóxicas” endógenas:
Varios sustancias endógenas (cobre,
hierro, amonio, ácidos biiares, porfirina) pueden
acumularse en trastornos del metabolismo
intermedio o enfermedad hepática adquirida.
Pueden contribuir a ulterior lesión hepática
y llevar a otros efectos sistémicos. La
terapia dirigida a la remosión de estas sustancias
es benéfica, principalmente si se
instituye durante el período precirrótico de
algunas de estas enfermedades. Por ejemplo
la D-penicilamina puede remover cobre de
pacientes con enfermedad de Wilson, la fl ebotomia
es empleada para reducir el hierro en
pacientes con hemocromatosis idiopática
(Bassett et al, 1980).
Reemplazo de constituyentes deplecionados.
Rol de la dieto-terapia: Aunque la
remoción de sustancias hepatotóxicas es
crítica en algunos trastornos hepáticos, también
se pueden reponer sustancias que están
en forma deficiente en pacientes con enfe rmedad
hepática. Pueden considerarase tres
categorías de deficiencias: 1)Vitaminas y
minerales que son deplecionados por deficiencia
en la dieta, 2)Vitaminas y nutrientes
que son disminuídos por las dificultades en la
circulación enterohepática y 3) Sustacias
endógenas que son deplecionadas por alteración
de la función hepática.
Los pacientes con enfermedad hepática colestásica
son incapaces de excretar bilis a
una frecuencia normal y se produce un déficit
de sales biliares en la luz intestinal. Como
consecuencia la absorción de vitaminas liposolubles
y otros lípidos se ve dificultada
pdiendo desarrollarse una deficiencia. La
malabsorción de vitamina K lleva a un déficit
de la síntesis de factores de la coagulación
K-dependientes. De modo similar la malabsorción
de vitamina D puede producirun síndrome
típico de deficiencia. En estadíos
tempranos de la colestasis es difícil detectar
estas deficiencias.
El daño hepático más severo se asocia generalmente
a dificultades en la producción de
proteínas plasmáticas que son sintetizadas
en el hígado. La administración i.v. de albúmina
pobre en sal, plasma o fracciones de
plasma pueden ser necesarias especialmente
en pacientes hepáticos con importante déficit
en la generación de factores de la coagulación
k-dependientes.
Regeneración hepática?
Una de las más importantes y poco entendidas
propiedades del hígado es su capacidad
de regenerarse. Después de la remoción
quirúrgica de los 2/3 del hígado de rata, la
masa hepática es restaurada a los 7-10 días.
Un porcentaje similar puede ser removido en
el hígado humano y puede ocurrir suficiente
regeneración soportando una función hepática
“normal”. Los clínicos pueden tomar ventaja
de esta capacidad regenerativa tan remarcable.
Hay muchas ocasiones en que se hace
una decisión deliberada de no tratar al paciente
con drogas, siguiendo los procesos
fisiológicos normales para restablecer la
homeostasis. La decisión de no dar una droga,
es una decisión terapéutica que pone en
la balanza la eficacia y la toxicidad, del mismo
modo que en otras terapéuticas se considera
la relación riesgo-beneficio.
El médico que controla a un paciente con
lesión hepática tiene la oportunidad de observar
la evolución de la enfermedad y juzgar
cuando la misma se resolvería espontáneamente
y cuando progresaría a una enfermedad
fulminante.
PROFILAXIS
La hepatitis viral puede ser prevenida o atenuada
por profilaxis posexposición con suero
inmune o hiperinmune. Otros ejemplo de
profilaxis en pacientes con enfermedades
hepáticas incluye el diagnóstico y tratamiento
de pacientes asintomáticos que tienen
hemocromatosis y enfermedad de Wilson. De
113
todos modos las medidas profilácticas no son
tan específicas como para prevenir severas
complicaciones en estados avanzados. Por lo
tanto, se deben evitar altas dosis de diuréticos
potentes en la ascitis, ya que pueden
desarrollar una insuficiencia renal, esto sería
una prudente pero no específica decisión
terapéutica. También está el uso de enemas
limpiadoras y antibióticos “no absorbibles”
para prevenir la encefalopatía hepática
en pacientes cirróticos con sangrado GI , lo
mismo que evitar la cirugía en pacientes cirróticos
descompensados, en quienes el
stress de la anestesia puede precipitar insuficiencia
hepática irreversible. La prevención de
la hemorragia GI con bloqueantes H2 de la
histamina en pacientes con severa insuficiencia
hepática sería otro ejemplo.
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES EN
ENFERMEDAD HEPÁTICA AVANZADA
Hipertensión portal: Es generalmente una
consecuencia de la relación entre el flujo
sanguíneo prtal y la disrupción de la arquitectura
lobular y sinusoidal que acompaña a
veces a la cirrosis. La hipertensión portal
también puede ser el resultado de hipertensión
u obstrucción en algún nivel de la circulación
venosa hepática, por obstrucción trombótica
de la vena porta (causa presinusoidal)
u obliteración o trombosis de una vena hepática
mayor o terminal (causa postsinusoidal).
La mayor cosnecuencia de la hipertensión
portal incluye: 1-Desarrollo de circulación
colateral a través de la submucosa del tracto
GI, superficie peritoneal y pared abdominal
anterior. 2-Incremento en el flujo linfático saliendo
a través del conducto torácico y 3-
Incremento en el volumen de plasma y volumen
minuto cardíaco con una pérdida del
tono efectivo arterial.
Se podría predecir por la ley de Poiseuille
que los cambios en la presión portal generalmente
son causados por cambios en la
resistencia vascular o en el flujo sanguíneo,
ya que los cambios a lo largo de los vasos
sanguíneos o en la viscosidad de la sangre
no son eventos significativos hemodinám icamente
en muchas situaciones clínicas. En
pacientes con cirrosis e hipertensión portal
hay un estado hiperdinámico con alto flujo
sanguíneo y baja resistencia vascular . Esto
se acompaña de incremento en el volumen
plasmático y aumento de la resistencia y del
flujo sanguíneo a través de la circulación
portal como resultado de la expansión de
canales colaterales. Las complicaciones
clínicas serias que acompañan a este estado
son hemorragia GI, várices (predominant emente
esofágicas, rarmente hemorroidales)
encefalopatía hepática y ascitis.
Los pacientes que desarrollan hepatopatías
con signos y síntomas de hipertensión portal
pueden ser candidatos a trasplante hepático
Debido a que la mortalidad al año del desarrollo
de várices hemorrágicas, encefalopatía o
ascitis, varía entre un 20 a un 80% se puede
mejorar la calidad y cantidad de vida por
medio de un procedimiento que tiene una
expectativa de vida de un 50-70% por encima
de los 5 años.
Várice esofágicas hemorrágicas: Son un
evento clínico impredecible en la historia
natural de la cirrosis que tienen una alta mortalidad
(20-80% por episodiode sangrado) y
un 50% de chance de recurrencia dentro de
los 6 meses. Los pacientes con alto riesgo
de sangrado generalmente tienen largas várices,
alta presión portal y una variedad de
sigonos locales descriptos endoscópicamente
(paredes rojas, puntos de cereza roja y
varices sobre várices, colectivamente llamados
signos rojos) El sangrado GI masivo en
pacientes con enfermedad hepática avanzada
usualmente es debdio a sangrado de várices,
aunque otras causas pueden ser úlcera péptica
o gastritis.
El control de la hemorragia en varices es ofágicas
puede hacerse a través de escleroter apia,
coagulación química o térmica. Aunque
el prognóstico de pacientes con váricesesofágicas
hemorragicas depende de la seriedad
de la enfermedad hepática subyacente, el
manejo médico para reducir el sangrado puede
reducir la necesidad de transfusiones masivas
y cirugía de alto riesgo en estas condiciones
de emergencia. La terapia más específica
de las hemorrágicas por varices esofágicas
es la reducción de la presión portal:
tanto vasopresina como somatostatina reducen
flujo sanguíneo esplácnico, la presión
portal. Aunque la teoría de que la administración
i.v. contínua de vasopresina es genralmente
aceptada ser efectiva para disminuir la
hemorragia por várices esofágicas, ha sido
difícil probarla en el paciente sangrando en
estado agudo, porque muchas veces la
hemorragia cesa espontáneamente. El intenso
vasoespasmo que puede acompañar al
uso de vasopresina puede comprometer el
flujo sanguíneo cerebral, coronario, y mesentérico
pudiendo llevar a isquemia e infarto.
114
Para reducir los efectos isquémicos de vasopresina
se puede recurrir a vasodilatadores
como nitroglicerina, nitroprusiato de sodio o
al uso de triglicil hormonogen de vasopresinaglipresina
que causa pocos efectos sitémicos.
La eficacia de esta última terapia todavia
no ha sido probada. La somatostatina es una
hormona que se libera en muchos tejidos
pero predomina en tracto GI y páncreas. En
general inhibe la liberación de hormonas y
jugo pancreático y la motilidad del tracto GI.
La infusión a pacientes normales disminuye
el flujo mesentérico y la presión portal sin
efectos hemodinámicos significativos. Se
puede administrar por vía i.v., su vida media
es de minutosa. El octeotride un octapétido
con similar actividad puede administrarse s.c.
y su vida media es de 1-2 horas. Es más fácil
de administrar que la hormona natural. Ensayos
clínicos han demostrado que el octeotride
posee similar eficacia que la somatostatina
en controlar el sangrado de várices esofágicas.
La escleroterapia requiere la inyección de un
agente esclerosante (polidocanol, tetradecilsulfato,
morruhato de sodio, etanol ou oleato
de tetranolamina) ya sea dentro o cerca de la
várice en el esófago distal. La esclerosis de
la mucosa y submucosa llevan a una progresiva
obliteración de los canales mucosos y
submucosos. Aunque la escleroterapia puede
ser ténicamente difícil cuando la várice sangra
activamente se consigue el control en la
mayoría de los casos y disminuye el tiempo
de hospitalización, unidades de sangre transfundida
y mortalidad aguda por sangrado
masivo de las várices.
Cuando no se puede controlar el sangrado se
puede realizar cirugía de descompresión de
la circulación portal o desvascularizar el esófago
distal. La transección esofágica es una
técnica que puede ser tan efectiva como el
shunt quirúrgico para controlar el sangrado.
La terapia profiláctica para prevenir el sangrado
ya sea previo o después del primer episodio
se ha ensayado con agentes que reducen
la presión portal con Beta bloqueantes no
selectivos, los estudios con estos agentes,
en especial con propranolol tienen resultados
positivos tanto en la prevención del primer
sangrado como en la prevención secundaria.
La cirugia y la escleroterapia pareen ser de
mucho riesgo para ser usadas
profilácticamente antes del primer sangrado.
Ascitis
El desarrollo de ascitis, una acumulación de
líquido en la cavidad peritoneal, es un hallazgo
clínico común en el estadío final de la
enfermedad hepática. Una combinación de
avidez de reabsorción de sodio renal y una
disminución del volumen efectivo art erial,
llevan a un incrementado volumen líquido
extracelular. Factores peritoneales locales y
la incrementada producción hepa’tica de linfa
producen acumulación líquida en peritoneo.
La hipoalbuminemia juega un rol a través de
la fuerza de Starling, pero su magnitud no es
clara. La formación de ascitis en pacientes
cirróticos sea probablemente por una interrrelación
entre mecanismos hemodinámicos,
hormonales y neurales. La terapia con diuráticos
o paracentesis puede llevar a serias
complicaciones como encefalopatía, insuficiencia
renal, desequilibrio hidroelectrolítico y
peritonitis bacteriana espontánea . Las medidas
generales para el manejo de pacientes
con ascitis incluyen retirada de agentes potencialmente
tóxicos (Alcohol, por su efecto
tóxico directo; AINEs por su tendencia retenedora
de líquidos y la reducción de la tasa
de filtración glomerular) y una dieta sodio
restrictiva. Cuando se usan diuréticos para
para tratar ascitis cirrótica, es importante no
exceder la capacidad de reabsorción para
líquido ascítico (700-900 ml/día) porque una
gran pérdida urinaria puede producir severa
concentración del volumen plasmático, pudiendo
llevar a una encefalopatía hepática o
síndrome hepatorenal. Los regímenes que
llevan a una modesta natriuresis (espironolactona
100-400 mg/día y /o furosemida 20-240
mg/d) son las mejores elecciones para ascitis.
Se puede comenzar con una dosis baja
y eliminar 0,5 a 1 k/día de peso. Como la
movilización de líquido de edemas periféricos
es más eficiente que de la cavidad peritoneal
la pérdida de 0,5 a 1 k/d puede ser excedida
cuando el paciente tiene edemas periféricos.
Encefalopatía hepática
Es un síndrome que acompaña a la severa
insuficiencia hepática, se caracteriza por
estado mental alterado. La concentración
anormal o la producción de amonio, aminoácidos,
ácidos grasos de cadena corta, benzodiacepinas
endógenas y falsos neurotransmisores
han sido implicados en la patogénesis
de este síndrome. Las medidas terapéuticas
generales son importantes para el
cuidado del paciente con encefalopatía hepática.
Factores exógenos o endógenos pueden
115
precipitarla como pérdida de nitrógeno por
azoemia o hemorragia GI, hipok alemia, hiponatremia,
alcalosis, deshidratación, drogas
psicoactivas, sobrecarga de proteinas en la
dieta y severas infecciones. Muchos pacientes
mejoran después de la retirada de drogas
o alcohol y la institución de simples medidas
de sostén.
Las medidas específicas para reducir la absorción
de amonio por el colon pueden
hacerse con neomicina (1-2 g/repartidos en
dosis diarias) oral o por enema, es un antibiótico
que se absorbe poco en el tracto GI y
puede trabajar disminuyendo la actividad de
la ureasa colónica por reducción cuantitativa
de la flora. Debido a su baja disponibilidad
sistémica raramente se puede producir oto o
nefrotoxicidad. Aunque otros antibióticos
pueden ser usados en pacientes con trastornos
renales. La lactulosa u otro az úcar que
no se absorbe en intestino delgado puede
alcanzar el colon, donde es metabolizada por
las bacterias a pequeños ácidos orgánicos,
acidificando así las heces y favoreciendo la
conversión de amoniáco en ion amonio y es
atrapado después en la luz del colon. Los
ácidos orgánicos también estimulan catarsis
osmótica que expele el amoniaco atrapado.
Los pacientes pueden tener severa diarrea
cuando son tratados con lactulosa. La diarrea
puede causar deshidratación e hiponatremia
y agravar la encefalopatía.
La hipótesis de perfiles de aminoácidos
anormales y falsos neurotransmisores en la
encefalopatía hepática ha llevado el uso de
soluciones de aminoácidos enriquecidas con
aminoácidos de cadena ramificada, para alt erar
el perfil de aminoácidos aromáticos que
son potenciales precursores de falsos neur otransmisores.
Katzun, Bertram. Pharmacology.3ª ed. 1992
Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas
de la terapéutica. 8a edición. 1991
Goth, Farmacología Médica, 13 edición, 1992
Bowman and Rand Bases bioquímicas y
farmacológicas. Aplicaciones clínicas. 1984.